Hjärtsviktpatienten får inte vara järnbristig

Här kan du se fimen från webbinarium: Hjärtsviktpatienten får inte vara järnbristig

Järnbrist är ett vanligt problem bland hjärtsviktpatienter, som påverkar ungefär hälften av dem med reducerad ejektionsfraktion (HF-REF) och ännu fler med bevarad ejektionsfraktion (HF-PEF). Upp till 80% av patienter med akut hjärtsvikt kan lida av järnbrist. Detta tillstånd är allvarligare än man tidigare trott, då det inte bara försämrar symptom och livskvalitet utan också ökar risken för kardiovaskulära händelser. Studier har visat att intravenös järnbehandling signifikant förbättrar symtomlindring, fysisk förmåga och livskvalitet, samt minskar risken för återinläggningar på grund av försämrad hjärtsvikt, även om effekten på mortalitet inte är fastställd. Diagnostik av järnbrist bör inkludera mätning av ferritin och transferrinmättnad, särskilt då inflammation kan påverka ferritinvärdena. Det är viktigt att behandla järnbrist skyndsamt och att fortsätta följa upp patienterna för att förhindra återfall.

(denna sammanfattning är AI-genererad och inte korrekturläst, scrolla ner för en fullständig utskrift av webbinariet)

Medverkande:

Michael Fu, Professor, överläkare, Sektionen för kardiologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Sahlgrenska

Stefan Lindgren, Professor emeritus, Lunds universitet, Skånes universitetssjukhus

Tack till:

Fullständig utskrift:

Jesper Lundblad: [00:00:00] Hej och varmt välkomna till dagens webbinarium som handlar om hjärnbrist och hjärtsvikt. Jag heter Jesper Lundblad och representerar mediehuset som står bakom detta webbinarium. Innan vi sätter igång med föreläsningen så vill vi passa på att tacka sponsorn av dagens möte, Pharmacosmos, för deras medverkan som gör detta möjligt.

Så ett stort tack för det. Och som vanligt får ni som tittar gärna ställa frågor till föreläsarna via chatten under hela föreläsningen. Med detta sagt lämnar jag nu över ordet till Stefan Lindgren. Varsågod.

Stefan Lindgren: Välkomna till webbinarium. Hjärtsviktpatienten får inte vara hjärnbristig. Vi som medverkar är professoröverläkaren Mikael Fuh vid sektionen för kardiologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset Sahlgrenska.

Och jag själv, Stefan Lingen, jag är professor emeritus i gastroenterologi vid Lunds universitet och har varit verksam vid Skånes [00:01:00] universitetssjukhus. Det vi kommer att ta upp är dels en översikt över hjärnomsättning och hjärnbrist, epidemiologi, hjärnbrist i hjärtsviktpopulationen, diagnostik och behandling av hjärnbrist och sedan tygpunkter på intravenös hjärn vid hjärtsviktbehandlingsvinster och plats i behandlingsarsenalen.

Hjärnomssättning och hjärnbrist. Hjärnomssättningen, det som ni kan se utav den här bilden, det är ju att det är en väldigt liten del av hjärnet som finns i plasma, cirkulerande bundet i transferin, 3-4 mg. Så att serumhjärn säger ingenting om kroppens hjärnhomostas överhuvudtaget och är ju dessutom beroende av en massa olika faktorer.

Vi har ett upptag på 1-2 mg per dag från tarmen och förluster som är ungefär lika stora och huvudsakligen deskvarmerat tarmepitel. Upptaget kan öka cirka 5 gånger om det finns ett stopp. Behovet av hjärn, men eftersom upptaget är så begränsat så [00:02:00] kommer förluster i form av blödning snabbt och resultera i en hjärnbrist som inte kan kompenseras.

Ni ser av bilden att merparten av kroppens hjärn, en normalviktig vuxen person, 4-5 gram hjärn finns i cirkulerande röda blodkroppar. En del finns i depåer i makrofager, lever och cirka 300 mg i benmärgen. Cirka 30 mg recirkulerar varje dag. Upptaget av hjärn från tarmen och frisättning från depåerna regleras av ett leverproducerat peptid hepcidin.

Om det finns brist på hjärn i cirkulationen, alltså en mindre mängd hjärn bundet i transferin, så känns det av av transferinreceptorer i hepatocyterna och då nedregleras produktionen av hepsidin. Det leder till att ferroportinportarna i enterocyter och i depåerna är öppna och hjärn kan tas upp och transporteras ut till [00:03:00] blodcirkulationen.

En intressant mekanism som stör detta är om man har systemisk inflammation i kroppen Systemisk inflammation innebär alltså att det finns en inflammation var som helst i detta fallet markerat som den ökade produktionen av IL-6. Leder till att hepatocyterna ökar produktionen av hepsidin, ferroportin i entrocyterna och makrofagorna inkorporeras och blir inte tillgängliga som transportör av hjärn ut till cirkulationen.

Vi får då en minskad mängd cirkulerande hjärn. Varför är det på detta sättet? Jag fyller ju netiskt med största säkerhet därför att inflammation uppfattades av kroppen som infektion och eftersom väldigt många bakterier är beroende av hjärn för att kunna proliferera så blev att dra undan hjärn från cirkulationen så att det blev mindre tillgängligt för mikrober var ett sätt för kroppen att skydda sig mot bakteriella infektioner.[00:04:00]

Betydelsen av detta för oss i den terapeutiska situationen är att om man har en systemisk inflammation som ju återrepresenteras väl av ett stegrat CRP, även ett måttligt stegrat CRP innebär att vi inte tar upp något hjärn ifrån tarmen och inte frisätter något från depån. Det är alltså meningslöst att försöka behandla patienter med systemisk inflammation med ett peruralt hjärn eftersom det inte absorberas överhuvudtaget.

Hemoglobinkoncentrationer vi är väldigt fixerade vid WHO-definitioner, män 130 gram per liter, icke-gravida kvinnor 120 gram per liter, men vi ska för det första notera att det gäller nedre normala hemoglobinivåer, inte normalvärden, en frisk man. En frisk kvinna har som regel hemoglobinvärden på 140-150 gram per liter och eftersom definitionen för kvinnor är baserad på referenspopulationer och vi har en [00:05:00] hjärnbristprevalens bland kvinnor som är upp mot 30-40% så innebär det att den här referenspopulationen har inkluderat väldigt många kvinnor som de facto är hjärnbristiga.

Skulle vi verkligen ha en referenspopulation av kvinnor som inte är hjärnbristiga så talar nyare dator för att de har samma referensintervall som män. Jag har hört att WHO är på väg att ändra detta men jag har fortfarande inte sett att det har hänt. Så de flesta friska män och kvinnor har hemoglobin på 140-150 gram och det finns sannolikt ingen skillnad mellan friska kvinnor och män i det avseendet.

Syner på hjärnbrist och hjärnbristandemi har förändrats under de senare decennierna. När jag läste medicin så var det väl kanske inte så mycket att bry sig om att patienten var lite anemisk och ännu mindre om de var hjärnbristiga. Om man tyckte att man hade kontroll på andra saker som gällde patientens sjukdom.

Sen kom det efterhand en insikt om att det är nog lättare för doktorn att tolerera hjärnbrist och hjärnbristanemi än vad det är för patienten. Studier som visade [00:06:00] att först anemi men sedan mer och mer hjärnbrist i sig har stor betydelse för livskvaliteten. Vi har nu flyttat fokus från anemi till hjärnbrist.

I engelsk litteratur pratar vi mer om iron deficiency matters än anemia matters. Definition av hjärnbrist otillräcklig tillgång på hjärn för att möta behov avseende rytropres, cellulär surgarstransport, oxidativ metabolism och energiproduktion. Så länge det finns hjärn tillgängligt i kroppen så används det prioriterat för rytropres.

Så rytropresen har prioritet och så länge det finns något hjärn så går det till rytropresen. Och när blodvärdet börjar sjunka så har alla andra energikrävande metabolaprocesser som kräver hjärn redan nedreglerats. Och det är viktigt att tänka på det och förstå att hjärnbristen i sig utgör ett stort problem.

Och man kan liksom inte säga att det inte skulle vara något [00:07:00] problem så länge inte blodvärdet har sjunkit. Och i själva verket så är nog väldigt mycket av de symptom som patienterna har mera relaterat till hjärnbristen än vad det är relaterat till anemin. Negativa effekter av hjärnbrist, det finns en hel rad som är återspeglade av dessa funktioner som hjärnet har.

Trötthet är klassiskt och vi har skrivit väldigt mycket om fatigbegreppet, alltså den trötthet som patienter upplever som inte förbättras av vila eller sömn. Det är ett väldigt komplext begrepp som har väldigt många förklaringsfaktorer av olika karaktärer. Men det är klart att brist på hjärna är en sån faktor som man ska ha med i räkningen och man ska utesluta och behandla hos patienter som är plågade av trötthet.

Nedsatt livskvalitet generellt framförallt när det gäller vitalitet, Aspekten nedsatt kognitiv funktion är naturligtvis väldigt viktigt för våra patienter Inte minst för den stora [00:08:00] populationen av unga kvinnor som har visat sig vara väldigt benägen för hjärnbrist Vi har en prevalens bland unga kvinnor på upp mot 40% i livsfaser där kognitiv funktion är av största betydelse.

Ökar risken för depression, det sätter ner den fysiska förmågan som Mikael kommer tillbaka till, minskat libido. Men hjärnet har också betydelse för immunförsvaret och brist på hjärn får negativa konsekvenser även för immunförsvaret. Utvecklingen från hjärnbrist till hjärnbristanemi är dynamisk men oftast uttryckt för samma patofysiologiska processer.

Och hjärn har som jag har sagt flera olika funktioner Rent patofysiologiskt så kan man inte tänka så att så länge det inte finns... Anemi så är det inget man behöver bry sig om. För anemi kan man betrakta som slutfasen av hjärnbristsituationen. I den här bilden så ser ni längst till vänster den normala situationen med fyllda depåer normal mängd cirkulerande hjärnbundet i [00:09:00] transferin, normalt HB.

Det första som händer till exempel hos en patient med koloncancer som blöder då och då är att depåerna förbrukas för att den sjunker. I nästa fas så sjunker transferinmättarna så tillgängligt hjärn i situationen och först i den tredje fasen så börjar hemoglobinet sjunka. Så det är viktigt att ta med sig från den här bilden att hemoglobinnivån när den sjunker så är det en senmanifestation av hjärnbristen och vi bör tänka på samma sätt kring en hjärnbrist utan anemi som vi tänker kring en hjärnbrist med anemi.

Det är bara det att är patienten dessutom anemi så är ju sannolikheten för att vi diagnostiserar en signifikant sjukdom större. Och med det så lämnar jag över ordet till Mikael.

Michael Fu: Tack så mycket. Tack för inbjudan. Jag kommer att ta upp tre frågor med er. För det första, hur vanligt är hjärnbrist vid hjärtsvikt?

Sen ska jag komma in lite senare [00:10:00] om hur vi ska bedöma alla möjliga studier som redan finns. Vad har de effekt för våra hjärtsviktpatienter? Sen hur ska vi, vad kan vi göra för att bli bättre att ta hand om våra hjärtsviktpatienter? Och hjärnbrist är vanligare än vi tror. Studier visar att hjärnbrist kan förekomma hos cirka varannan hjärtsviktpatient med reducerad IF, det vill säga HF-REF, cirka 50%.

Ännu vanligare hos de som har HF-PEF, det vill säga hjärtsvikt med bevarad IF. Det finns även studier som visar att hjärnbrist kan förekomma upp till 80% som har akut hjärtsvikt, neupptäckt hjärtsvikt eller akut [00:11:00] försämring av kronisk hjärtsvikt. Och hjärnbrist är ju farligare än vi tror. Det ger inte försämrade symptom och försämrad livskvalitet.

Det kan också ge ökad risk för kardiovaskulära. Händelse. Det finns en studie ett substudie från DAPA-HF. Det är en senaste stora, jämställdhetsstudie med SGLT2-hemmane att DAPA-gliflozin hos patienter med EF är under 40%. I den studien har de visat att 44% av patienter med EF har ju en brist. För de patienter som har en brist de har [00:12:00] ju ökad risk för primära endpoint, det vill säga Kardiovaskulära död eller första sjukhusvistelse på grund av försämrad hjärtsvikt och ökade risker för kardiovaskulära död och ökade risker för försämrad hjärtsvikt och ökade risker för AOKs mortality.

Men det är ju viktigt att komma ihåg på pekar. DAPA-HF är ju en stor studie Senaste hjärtsviktstudier har ju jättebra bakgrundsbehandling. Varför jag säger det? Det här är ju viktigt att känna till. Det finns de som säger att när vi ger en optimalt hjärtsviktbehandling kommer hjärnbrist att bli färre.

Det kan ju minska men de är ändå fortfarande mycket i det här fallet 44%. Om vi tittar på bakgrundsbehandling i Dabba HF [00:13:00] att det är ju beta-blockerade används hos 95%. Om vi räknar ihop och ser hemmare ARB och ARNI tillsammans kommer upp till 96%. Hur många patienter har fått spironaktung eller MAE? Det är ju 72% Så det är ju väl behandlat att sviktpopulation trots det gängpriset förekommer hos ca 44%.

Och det finns mycket att studera, mycket evidens inom området järnbrist vid hjärtsvikt. Om vi bara tittar tillbaka fem år har vi bevittnat många olika studier just i det området. Att de inte bara är konsistenta, positiva allihopa utan också [00:14:00] kompletterande. Från tidigare studier framför allt med mjuka antepunkt om symptom, om livskvalitet till senare studier om hårta antepunkt.

Det vill säga kardiovaskulära död eller återinläggning på grund av försämrat hjärtsvikt. Från tidigare uppföljning i endast sex månader till numera minst ett år som en läns 5,4 år. Och man kan säga inom området järnbrist vid hjärtsvikt, vi har i dag faktiskt alla studier som täcker både akut hjärtsvikt och kronisk hjärtsvikt.

I och med att dessa studier är olika, så det är ju det vi behöver diskutera i dag, att vad är det gemensamt, vad är det skiljer sig? Det som är viktigt när [00:15:00] vi tittar på studieevidens inom området järnbrist vid hjärtsvikt är att ska komma ihåg Finsilien 2007 är ett historiskt vänsterpunkt. Alltså innan 2007, alla de flesta studier är mjuka vänsterpunkter.

Korta uppföljning. Det är från och med 2017 kommer fyra stora outcome-studier. Det är Affirm, OHF-studier, Elman-studier, Heartbeat-studier FAIR-HF2-studier Studier. Fem AHF-studier som kommer 2020 inriktar sig på de stabiliserade, sjukhusvårdade hjärtsviktpatienter akut hjärtsviktpatienter Och det har primär andepunkt om kardiovaskulardöd eller totala antal återinläggning på grund av försämring av [00:16:00] hjärtsvikt.

Även kommer 2022 Ungefär lika stor som A5 och HF och samma primär andepunkt som A5 och HF. Men det har ju helt annan sikt på bra håll. Det är kronisk hjärtsvikt framför allt att pårycknings- och hjärtsviktpatienten framför allt är ung man. Har ju mycket längre uppföljningstiden. Genomsnitt 2,7 år, längst 5,4 år.

HF kommer augusti 2023. Den är ju tre gånger så stor som ung man. Av 5AHF, men de har ju kortare uppfinningstider ett år och de har ju lägre erf under 40. Framförallt stiger ut med en helt annan upplägg om primära antepunkter. Använda de här hierarkiska sammansatta antepunkter. Jag ska återkomma till det.

4AHF kommer ut [00:17:00] från mars 2025. Det är senaste stora utkomststudie och det är lika stor som 1100 patienter Lika samma sviktpopulation, kronisk hjärtsvikt, samma IF mindre än 45%. Men den studien har ju en unik upplägg Använda 3AHF Primera handpunkt. Det ska vi återkomma till att diskutera lite mer. Jag tänker att jag kommer tillbaka sen just att diskutera mig framförallt med fokus på de fyra outcome-studier.

För att se vad är det som skiljer sig mellan de fyra olika outcome-studier och vad är det gemensamt Vilka budskap vi ska ta med oss härifrån. Jag att jag [00:18:00] stannar här sen jag kommer tillbaka sen. Det här är ju en metallis som jag återkommer tillbaka.

Stefan Lindgren: Tack Mikael. Då ska jag fördjupa lite grann kunskapen kring diagnostik och behandling av hjärnbrist generellt Diagnostiken av hjärnbrist, den är lätt om patienten inte har någon systemisk inflammation alltså ett normalt CRP, då innebär ett ferritinvärde under 30 alltid att det finns en absolut hjärnbrist oavsett allt annat och samma sak vid en transferinmättad mindre än 16%.

Det finns referensintervall på olika laboratorier som antyder ferritinvärden lägre än så här, men i en skandinavisk I konsensus sammanställning så är det helt klart att ferritin mindre än 30% det innebär alltid hjärnbrist och går man ännu lägre för sina krav på ferritin då kommer man att missa väldigt [00:19:00] många individer som är hjärnbristiga.

Det är lite mer komplicerat om man har en inflammationsrelaterad hjärnbrist i det. Då kan ferritin som ju dels återspeglar hur mycket hjärn det finns i depåerna och som jag sa vid systemisk inflammation så fastnar hjärn i depåerna. Och ferritin är också en akut fasöktant så att ferritinvärden upp till 200 och kanske till och med 300 i kombination med en transferinmättad mindre än 20% kan fortfarande...

Tolkas som att det finns en absolut hjärnbrist förutom den som är inflammationsrelaterad. Och har man däremot ferritinvärden som är högre än 3-400 så är hjärnbrist osannolik. Som jag ska visa av en nästa bild så är de här uppfattningarna kring var gränsen går på träffande ferritin varierar lite grann från olika studieområden.

Och mer och mer vikt fästs nu vid transferinmättnaden framförallt när man ska se det som behandlingsindikation. Det vill säga att det är framförallt de [00:20:00] patienter med systemisk inflammation som har transferinmättnad mindre än 20% som är betjänta av intravenöst hjärnbehandling. Om man har svårt att tolka de här sakerna, alltså om det finns en absolut hjärnbrist tillsammans med inflammation så har man hjälp av att analysera lösligt transferinreceptor för det återspeglar hur många celler som är i behovet av hjärn och en hög nivå av lösligt transferinreceptor betyder alltid att det finns en rejäl absolut hjärnbrist tillsammans med den inflammatoriska hjärnbristen och det är en analys som man har väldigt stor nytta av i.

Den kliniska praktiken. Den här bilden illustrerar lite grann vad man har satt i gränserna beträffande ferritin för absolut hjärnbrist tillsammans med inflammation och ni ser att inom vissa områden som till exempel onkologi när man går upp till 500 vid hjärtsvikt så har man sagt 300 om man har en transferinmättnad mindre än 20%.

Vid inflammatoriskt hamnfruktom så har man varit lite mer konservativ [00:21:00] och legat kring 100-200 och det är naturligtvis inte så att detta är olika från tillstånd till tillstånd utan det här återspeglar mer att vi inte riktigt har någon absolut konsensus men det håller på att utveckla sig en konsensus skulle jag vilja säga någonstans kring ferritin 300 om man samtidigt har en transferinmättnad under 20%.

Utredning av hjärnbristmedel utan samtidig anemi. Jag som är gastroenterolog har pratat med många kardiologkollegor som har varit lite bekymrade över vad det nu är för belastning man lägger på hjärtsviktpopulationen om man ska utreda de här patienterna med gastroskopi koloskopi och kapsulentroskopi.

Och där är mitt svar att här måste man vara lite grann pragmatisk och man måste verkligen använda sig av kliniskt läkararbete Men självklart så måste man börja med att säkerställa att det verkligen rör sig om hjärnbrist och att det inte är någonting annat. Att det är en hjärnbristanemi och att det inte är någon annan typ av [00:22:00] bakomliggande förklaring.

Så det är ett basarbete. Sen måste man och då tänker jag kring hjärtsviktpopulationer, så måste man fundera kring betydelsen av bakomliggande orsak till hjärnbrist i relation till patientens situation. Är patienten betjänt av att vi hittar någonting med en vidare utredning? Är patienten betjänt av att vi hittar en koloncancer?

Om man från början vet att patienten inte är operabel. Så ta ställning till det Så svaret på frågan ska vi utreda alla? Nej, vi ska utreda de patienter som är betjänt av att vi hittar en bakomliggande förklaring. Och en sak som man kan se från studier är att de patienter med hjärtsvikt som visar sig ha en koloncancer är...

Det brukar oftast vara den gruppen som beter sig på det sättet att de sjunker igen i hjärnparametrar och HB efter att man har behandlat dem i intravenös hjärn Så det är ett ett observandum. Men ska man utredas så ska de utredas med koloskopi gastroskopi I vilken ordning man gör det det beror på lokala [00:23:00] omställdheter.

Har patienten inga specifika symptom som leder utredningen så är koloskopin det som oftast ger en bakomliggande förklaring. Vi ska inte glömma bort att celiakiprevalensen i den svenska populationen är drygt 2% så det bör man täcka upp. Kapsulenteroskopi är nästa steg om koloskopi och gastroskopi inte ger en förklaring till patientens hjärnbristanemi.

Men det ska man ju bara göra om det finns ett behov av att hitta en blödningskälla i tunntarmen Så att patienten blöder så extensivt att man har svårt att kunna balansera det. Eller om man har misstankar på att det ska kunna finnas en bakomliggande kronsjukdom till exempel. Och sen naturligtvis gynekologisk undersökning hos de kvinnliga patienterna.

Det är viktigt att man påbörjar behandling parallellt med utredning och då pratar jag generellt Vi som internister har ibland tyvärr haft en benägenhet att göra väldigt långa utredningar och under tiden så är patienten sjuk och blir allt mera anemisk. Har man [00:24:00] säkerställt att det är en hjärnbrist en hjärnbristandemi, man har beställt sina undersökningar, då ska man börja behandla patienten då.

Och behandla utan komplett utredning om patientens situation motiverar det. Mikael kommer tillbaka till det. Är det en patient med hjärtsvikt, de är bekänt av intravenös hjärnbehandling och det ska de naturligtvis få även om patientens situation är sådan att en komplett utredning med endoskopi och sånt inte är aktuellt.

Behandlingsmålet vid hjärnbristandemi är tvåfalligt. Man ska normalisera HB, vilket vill återföra patienten till HB Det förväntade normala HB hos den individen, oftast 140-150, och återfylla hjärndepåerna, du säger ett ferritin över 100 mikrogram per liter.

Så det är bägge de sakerna som måste uppfyllas. Jag ska understryka igen, när det gäller just hjärtsvikt, att det är visat och det kommer också Mikael tillbaka till, att där är det alldeles tydligt det är det [00:25:00] hjärnbristen som är det centrala och inte anemin. Det är hjärnbristen som är det centrala och det som vi påverkar med vår behandling.

Dosering av intravenös behandling Har man tömda hjärnförråd normalt HB, då har man förlorat 1 gram och det finns som jag ser det generellt aldrig någon anledning att ge mindre dos än 1 gram. Risken för överdosering är minimal medan underdosering är vanligt och i väldigt mycket studier så ser man att behovet har underskattats och patienten har fortsatt transferinmättad under 20% när man har gett behandling.

Så det är viktigt att följa upp, återbehandla och se till att man når behandlingsmålet. Uppskatta totalt deficit med hänsyn taget till inflammation och ge sen den mängden Är deficit uppskattat till 2 gram så ger man 2 gram i ett eller två tillfällen och sen så utvärderar man effekten med blodvärde ferritin och transferinmättnad och följer upp med ytterligare doser vid behov Använder man [00:26:00] Monofer så finns det ett alternativt doseringsstöd som är baserat på patientens Hb och vikt.

Fördelen med Monofer är att man kan ge större doser vid ett tillfälle, alltså behöver färre doseringstillfällen. Man kan ge upp till 20 mg järn per kilo vid samma doseringstillfälle. Det här är säkra järnpreparat, både Monofer och järnkarboxymaltos. Biverkningar finns, jag ska inte fördjupa mig i dem nu, men det är generellt väldigt säkra preparat och i princip finns det inga allergiska reaktioner på intravenösa järnpreparat.

En sak som har väckt mycket uppmärksamhet är benägenheten att leda till utveckling av hypofosfatemi hos patienter som handlas med hjärnkarboxymaltos. Det har att göra med att hjärnkarboxymaltos ökar frisättningen av intakt fibroblast growth factor 23 från osteocyter. Det är det viktigaste fosfatreglerande hormonet i [00:27:00] kroppen.

Och denna ökning av intakt FGF23 kvarstår över tid och får konsekvenser beträffande D-vitamin, parathormon och kalsumnivåer. Och kan i sin förlängning leda till både symptom kopplat till hypofosfatemi, framförallt extensiv trötthet hos patienterna, men också skelettkomplikationer med osteomalazifraktur och njurstensbildning.

En studie som vi gjorde på en IBD-population kunde man då se, som de här röda staplarna visar, att de patienter som hade fått behandling med hjärnkarboxymaltos i mycket större utsträckning än de som har fått behandling med hjärnderizomaltos alltså monofär, utvecklade hypofosfatemi. I uppföljningsstudiet har vi kunnat se att de patienter som förlorar mest fosfat är också de som får minst förbättring beträffande fatig och vitalitet, det vill säga hypofosfatemin motverkar [00:28:00] behandlingsvinster av intravenöst hjärn avseende fatig och vitalitet hos patienterna.

Vi har också gjort hälsoekonomiska studier där man kan se att det här med att ge större doser vid färre antal tillfällen vilket i sin tur betyder att patienterna behöver besöka vårdinrättningar mindre ofta och man inte behöver göra någon provtagning för fosfat och följa upp med det innebär att man spar mycket pengar om man väljer ett preparat som kräver färre doseringstillfällen och som inte har någon risk för utveckling av hyperfosfatomi.

Skulle man dessutom simulera effekter av osteomalasi och frakturer och sjukhusinläggningar så skulle den distinktionen bli ännu mycket större än vad som visas på den här bilden. Så det finns en skillnad mellan hjärnpreparaten. Bägge är lika effektiva när det gäller att förbättra hemoglobin och ferritin.

Men konsekvenserna [00:29:00] av förlust av fosfat, beträffande skelett, beträffande vitalitet och livskvalitet och hälsoekonomiska kostnader är alltså märkbara mellan de här två preparaten. Nu ska vi då istället fundera lite grann kring hjärn och energi, surgastransport och energiproduktion. Hjärnbrist leder till nedsatt mjukhaldfunktion.

Hjärnbrist vid hjärtsvikt medför nedsatt livskvalitet, försämrad fysisk kapacitet och ökad kardiovaskulär totalmortalitet. Och väldigt många som Mikael sa, av våra patienter med kronisk hjärtsvikt, är hjärnbristiga. Och nu så får Mikael fördjupa vad vi kan vinna genom att behandla de här patienterna.

Tack

Michael Fu: så mycket, för ord. Jag har ju tidigare sagt att det finns massor olika studier inom området i järnbruksstudiet och framförallt vi tänker att lägga fokus på fyra [00:30:00] outcome-studier. Sedan 2020 att de studier skiljer sig ganska mycket men det är ju bra att vi försöker att förstå vad är det gemensamt att bioskop för de alla fyra outcome-studier och som vi förstår hur ska vi hantera att kliniken faktiskt ska ge våra patienter att de verkligen behöver introveras i young-behandling och förstatt för outcome-studier är att afirma och använda De två studierna är lika stora, ungefär så, och de har samma primära endpoint, det vill säga kardiovaskulär död eller återinläggning på grund av försämrad hjärtsvikt.

Men det skiljer sig mycket mellan två olika studier, framför allt studiedesign. Som ni [00:31:00] kan se, en man är ju prövare att studera en studie Som är i öppen vända blindad andpunkt. Och det är ju två olika substanser, det ena är ju fänlighet, det andra är mål och följd. Att vad som sticker ut mellan de två olika studierna är framförallt det ena akut hjärtsvikt och det andra är kroniskt hjärtsvikt och framförallt polykinesisk hjärtsvikt i patienter.

I er får skilja sig lite grann, det ena mindre än 50, det andra mindre än 45. Definition skiljer sig också lite grann av hjärnbrist. Att det som skiljer sig mest det är ju uppföljningstiden. För FOM och HF, de här är ju ett år, men medieuppföljning är ju 2,7 år, nästa är 5,4 år. Och om vi tittar på [00:32:00] kliniska karaktäristik mellan de två studierna på Braholm, att på grund av öman är det ju för kroniska svikt, AFM är det ju för akutiga svikt, vi kan se bakgrundsbehandling av svikt är ju olika.

Exempelvis från öman är ni använt 23%. Och vi måste komma ihåg att studier publicerades 2022, att studier genomfördes under covid-tiden, så 23% då är ju ganska höga, jämfört med 6% från Affirm och HF-studier. Om vi tittar på CRT, CRT används i Eumann 22% och i Affirm det är ju 6%. Vi kan förklara att Eumann är ju riktigt kronisk hjärtsviktpatienten med optimal bakgrundsbehandling och Affirm och HF det är [00:33:00] ju akut hjärtsviktpopulation När jag sa i början att vi gärna diskuterar om fyra outcome-studier för att se hur mycket det skiljer sig och hur mycket en gemensam framförallt träder på varje gemensam bioskop Då tänker jag på att vi ska titta och jämföra tre metaanalyser.

Den första metaanalysen är efter att Eumann har publicerat. Och den andra metaanalysen är efter att Hartfield har publicerat. Den tredje metaanalysen är efter att det senaste utgångsstudiet Faye HF2 har publicerat. Det vill säga i år från mars 2025. Varför behöver vi [00:34:00] jämföra så många metaanalyser Att varför inte använda bara den sista metaanalysen där alla fyra outcome-studier var inkluderade, fanns med.

Det är ju på grund av att metaanalysen var ju från olika forskargrupper. De analyseras på olika sätt, till och med primära endpoint i olika metaanalyser är inte detsamma. Men genom att jämföra dem, då kan man förstå vilken bioskop som står kvar, står sig inte att påverkas av olika analyser. Det är ju den bioskop vi ska ta med sig hem härifrån.

Att ha fyra studier, det är ju den studie som kommer augusti 2023. Den har ju tre gånger så stor jämföra med AFM och HF. Jämfört med Ironman. Men den studie att Hojoborna [00:35:00] ätts uppföljning för primära antepoint och sen är ju så att den primära antepointen till skilja sig mycket från tidigare Ironman och Affirm.

Den primära antepointen är ju en, vi kallar den hierarkisk sammansatt antepoint att börja med åkosmodalitet, komma ner till nästa nivå Återinräkning på grund av försämrad hjärtsvikt sen kommer man ner till sista nivå det är 6 minuter gångtest så får vi se att jämföra med två grupper sen det finns en den första sekundära andepointen som är jätteviktig det är ju kardiovaskulära död eller återinräkning på grund av försämrad hjärtsvikt det är ju ungefär samma primär andepoint som vi använder för AFM och HF och man i den här HF-studien det är inte primär andepoint utan det är [00:36:00] sekundär andepoint och vad visar HF-studien?

Jo, HF-studien visar att introverens hjärnbehandling ger ju faktiskt färre död Är ju faktiskt färre åt inläggning på grund av försämrad hjärtsvikt och ger ju längre sträckor från 6-minuter-gångtest. Men om vi tittar på pivet mellan två grupper som har fått introverens igen i jämförelse med placebo, det är ju 0,019.

Alltså det är ju mindre än 0,05, så det är ju statistiskt signifikant som vi brukar bedöma. Men den Hartfield-studien är ju faktiskt en neutral studie, inte positiv. Varför det? Jo, Hartfield-studien har ju en prespecificerad pivet som ska vara [00:37:00] mindre än 0,01. Så Hartfield-studien är ju en neutral studie så det ger ju otroligt mycket Det är ju en studie som är ju signifikant i våra ögon, i mina ögon, men det är inte signifikant hos dom andra.

Det är ju så många spekulationer. När vi går vidare tittar vi på ytterligare beräkning av primära andepåndet. Då använder man kallas Win-region. Men den studie visade att 10% bättre, större chansen att bli bättre om dom får fortsatt introverens- och hjärnbehandling jämfört med den placebo-gruppen. Så att Heart-feed-studie är ju en positiv studie i mina ögon.

Men om vi använder den prespecifierade pivet 0,01 [00:38:00] då är ju en ny trott trots allt. Då gjorde man en metaanalys genom att ta in alla tre strängar, outcome-studier, firm-OHF, heart-feed-studier och även OMA. Den studie har visat sig att det minskar risk för återinläggning på grund av kardiovaskulära orsaker, men pivet är ju 0,29, är ju signifikant.

Och att det också minskar risk för återinläggning på grund av försämrat hjärtsvikt, men det är inte signifikant. Men det är ju att... Nära men inte statistiskt signifikant. Men om vi tittar på att totala återinläggning på grund av [00:39:00] kardiovaskulära orsaker... Och det här är ju signifikant, pivet är ju jättelåga.

Och om vi tittar på totala återinläggning på grund av sämre hjärtsvikt det är också jättelåga pivet 0,125. Så det är ju statistiskt signifikant. Men däremot ingen effekt på mortalitet. Precis som andra studier, första metaanalysen som jag visade. Att 4HF2-studier är ju en studie som kommer mars 2025. Den studien är ju lika stor som Eumann, ungefär 1100 patienter.

Och ungefär samma studiekohort är ju kroniskt hjärtsvikt. Ungefär samma IF-kategori mindre än 45%. Man förhuvudtaget använder en definition av järnbrist, [00:40:00] precis som hattfrihet. Och uppföljningstiden ligger mitt i mellan hattfrihet och älgman. Median uppföljningstid är 16 månader. Och den nästa uppfinningen är ju 30 månader.

Och den studien har ju en unik design som jag såg från början använder ju tre primära andepunkter. Den första, det ska vara kardiovaskulära död eller återinläggning, första sjukhusvistelse på grund av försämrade hjärtsvikt. Och det andra, alltså primära andepunkter det är ju antagligen återinläggning på grund av försämrade hjärtsvikt.

Den tredje primära andepunkten, det är kardiovaskulära död eller återinläggning på grund av försämrade hjärtsvikt. Och det är ju tre primära andepunkter. Frågan är hur ska [00:41:00] vi... Bedöma om studier är positiva och negativa. Jo, det finns en så kallad Hochberg-metod. Ni får förlåta mig att jag har jobbat inom sjukvården i 30 år.

Det är första gången jag fick säga en Hochberg-metod. Det betyder att alla tre primära underpunkter måste vara signifikant med pivet mindre än 0,05 för att vara studier positiva. Och om det är bara två av tre är ju positivt, då är pivet måste vara mindre än 0,025. För om det är bara en av tre är positivt då måste vara pivet mindre än 0,025 om det är bara är positivt, Det är lite krångligt att vi får vänja oss att den studien har visat att den [00:42:00] primära andepunkt det är ju kardiovaskulär död eller återinläggning, första återinläggning på grund av försämrad hjärtsvikt det här pivetet är ju 0,04 0,04 det är ju mindre än 0,05 så det är ju signifikant om vi tittar bara på den primära andepunkt nummer ett men om vi tittar på primära andepunkt nummer två antar det Att återinläggning på grund av försämrad hjärtsvikt då är pivet 0,12.

Så det är ju inte signifikant. Okej om vi går till att den tredje det här är ju att primär andepunkt tittar på kardiovaskulär död eller återinläggning på grund av försämrad hjärtsvikt hos de som har transferin med mindre än 20% det är också 0,07 [00:43:00] så det är ju inte heller någon signifikant. Vad betyder det?

Det betyder att vi har en av tre som är positiv men då ska vara pivet mindre än 0,0167 inte 0,04. Så studier som heter FHF2 är ju neutralt studier är ju inte helt Men den primära andepointen nummer ett, är ju signifikant. Det är ungefär som en hard-fit-studie. Det är ju så många tåkningar. Så det är ju en signifikant studie men det är ju inte signifikant hos de andra.

Om vi tittar på det här förbättrade livskvalitet och sex minuter att gå och söka, man kan se att det här [00:44:00] EQ50-livet är ju symptomatiskt att förbättra. Det är ju markant. Men vi tittar på patienten reported global assessment of well-being, det är också markant förbättring. Att däremot vi tittar på sex minuter gångtest, det är sådär, det är bara motligt.

Men man kan se att från Fairhoof-studier visar det markant förbättring patientens symptomatiska lindring och motligt för att förbättra att fysiska förmåga. och personal Men vad som är intressant, det är därför jag säger att vi får inte titta blindt på enstaka studier, titta inte blindt på enstaka konkurrenter.

Vi måste titta på totalitet av evidens. I det här fallet det är ju metaanalyser som är ju viktiga, intressanta. Då får man inkludera alla fyra [00:45:00] outcomes-studier, A5 och HF, A1, HF1, F1 och HF2. Man visar att då tittar man på primära andepoint. Det här är primära andepoint, det här är att antagligen försämring, alltså återinläggning på grund av försämrat hjärtsvikt.

All kardiovaskulära död under 1 år. Det här är komplicerat andra poäng inom 1 år. Hur mycket risk minskar? 28 procent. Så det här är ju mycket signifikant. Att pivet är 0,01. Så det är ju signifikant att primära andra poäng. Men, som ni vet, det här är metallrisen. Då har man brant ihop alla fyra outcome-studier.

Alla studier har ju läns uppföljning. Som läns 5,4 år. Genom slutet 2,7 år. Men då om vi tittar på den här primära andra poängen under hela [00:46:00] studieuppföljningen, inte bara under första året. Då har ju risk minskar ändå på 19 procent. Procent. PV är 0,035. Så det är ändå signifikant. Ni kan se att om vi tittar på effekt, den magnitud av effekt, storleken av effekt om det första året är markant, sen effekt blir svagare.

Jag skulle tro att yangnivå har sjunkit efter ett år. Att säkert finns andra förklaringar. En av förklaringarna säkert blir så. Och om vi tittar på återkommande återinläggning sjukhusvisthus på grund av församlade hjärtsvikt, vi tittar på att det här är riskminskning 22%. Så det här är också signifikant.

Om vi tittar på att [00:47:00] kardiovaskuler död Det händer ju ingenting. Om vi tittar på att med alla resurser som jag visade här som vi går tillbaka till alla fyra studier har visat på sig att man kan säga att den totaliteten av evidens påpekar att introverens i youngbehandling oavsett vegansk substans leder till lägre risk för sjukhusvistighet för försämrad hjärtsvikt utan någon effekt på mortalitet.

Så den totaliteten evidens att vi ska försöka slå ihop alla studier sedan 2009 att vi slår ihop då vi kan säga introverens i youngbehandling Kan ju att signifikant förbättra symptomatisk lindring, fysisk förmåga, livskvalitet och minska att risk för återinläggning [00:48:00] på grund av försämrad hjärtsvikt.

Frågan är vad vi kan göra, vad vi behöver göra för att förvara patienten. Att ge sig guideline från 2021. Ge en klass 1 A-rekommendation. Använda introversionsjärn för de hjärtsviktpatienter med GF under 45% och ha bevisat hjärnbrist. Klass 1, den högsta rekommendationen, evidensnivå A, den högsta att evidensstyrka.

Men om vi tittar på att minska återinläggning på grund av försämrad hjärtsvikt då har guideline gett en 2 A-rekommendation Det är också relativt höga rekommendationsnivå Och evidensnivå på år. Vi ska komma ihåg att när guideline revideras 2021 då har ju inte hatt fyrt studie publicerat då har ju inte [00:49:00] fyrt studie publicerat.

Så det är ju bra att man håller i åtanke om guideline revideras nästa år då blir det en annan rekommendationsklass om jag vågar att isa. Hur gör vi i vår klinisk vård? Man kan säga att det inte är så bra. På Sorgländska, på Östra Sjukhus, tillsammans lägger vi in cirka 1 200 individer för järnsvikt. Att 3 gd är 30% är ju att ni upptäckte järnsvikt.

Sen att halva är ju half-half. Att när vi har gick igenom att de patienter, retrospectiv, 2016 och 2020, hittade vi nästan 685%. Vad har det visat? Det visade sig att vi skinnade bara 66%. Inte alla. För de har skinnat 40% att järnsvikt [00:50:00] Många som har ju att det är järnbrist. 40% av alla järnsviktpatienter som vi har skinnat har ju järnbrist.

Hur många har fått behandling? Det är inte alla som har fått behandling. Det är bara en del som har fått behandling. Att när vi tittar på att vad är faktorer som gör att patienten fick screening för sin hjärnbrist? Jo, det är ju att de har anemi, de har livsvikt, framför allt de följer upp på sjukhus. Det här är ju inte bra.

Varför det Det säger att vi gjorde screening av hjärnbrist inte under vår tid, utan vi gjorde uppföljning på vår hjärtsmottagning. Det är därför sjukhusvistelse är ju viktigt för screening. Så ska det inte vara att alla patienter som har hjärtsvikt ska screena för sin hjärnbrist, inte bara en gång utan [00:51:00] uppreparade gånger.

Till sist vill jag säga att hjärnbrist är vanligare än vi tror. Att förekomma hos vannarna hjärtsviktpatienter, hjärnbrist är farligare än vi tror. Det är inte bara att sämre symtom, sämre livskvalitet, det är också ökade risker för kardiomaskulära händelser. I dag jämför med förra året, jämför med två år sedan, har vi haft ännu fler outcome-studier, ännu starkare evidens.

Men om vi pullar alla studier som finns ihop man kan säga att totaliteten av evidens säger att introverens i hjärnbehandling är lägre risk för sjukhusvissnes för sämre hjärtsvikt. Utöver förbättrad symptomatisk lindring, förbättrad livskvalitet, förbättrad funktionsförmåga. Vad vi behöver göra, vad vi kan göra, vi ska säga [00:52:00] till alla våra hjärtsviktpatienter att vi att vi ska säga till alla våra hjärtsviktpatienter ska säga Vi ska se till att alla som har hård hjärnbrist ska ha aktiv hård och introverad hjärnbehandling.

Vi ska se till att de som fått introverad hjärnbehandling, hos våra jämställdhetspatienter, ska ha en aktiv uppföljning på sjukhus, på primärvården så att hjärnbrist inte blir hård Åt kommande. Tack så mycket.

Stefan Lindgren: Tack så mycket Mikael. En utmärkt klargörande genomgång utav detta problemområde. Ni är välkomna att skicka in frågor digitalt om ni har sådana.

Så har vi ungefär tio minuter på oss att diskutera. Jag tänkte börja med att ställa en fråga till Mikael här. Det här är ju samma process som vi har sett kring inflammatoriskt tarmfukt, de små har jobbat mycket med att vi just inledningsvis behövde förbättra uppföljningen, alltså det var den som var bristfällig i den initiala fasen.

De två sista studierna, HATFID och [00:53:00] FERT-följdstudierna diskuterade skiljde sig de någonting från de andra när det gällde hur grav hjärnbrist de patienterna hade? Jag har en minnesbild att jag har sett någonting av att ganska många patienter i de två studierna inte hade så låg transferinmeta som de hade i de andra studierna.

Michael Fu: Det är ju det som har fått ganska mycket diskussion, hur många av våra hjärnsjukdomspatienter som har fungerat i hjärnbrist i nittotakens definition har verkligen satt Hur hjärnbrister? Då försöker man titta på olika biomarker, då kommer man fram till den bästa biomarken som vi tror Är ju transferen i metanatet.

Om den mindre än 20% som kanske att säga att den patienten sannolikt har sänga hjärnbrist, att patienten sannolikt har den största liten från introverens hjärnbehandling. Ju lägre transferen i metanatet, desto större effekt. Så i framtiden jag tror vi kommer att glida [00:54:00] till använda transferen i metanatet mindre än 20% för att definiera hjärnbrist.

Du har ju sagt att följting är ju himla svårt att använda Att det finns så många faktorer, men transferen i metanatet. Men min fråga till dig är När transferinmättaren, det är ju hjärnan, det är ju olika nivåer i olika sjukdomsgrupper, är det hur? Ja, men

Stefan Lindgren: det verkar ändå komma att växa fram en konsensus för det återspeglar tillgänglig mängd hjärn som finns tillgänglig för till exempel myokardcellerna.

Och

Stefan Lindgren: det var väl också så i Hartfield-studien att en ganska stor del av populationen hade en transferinmättare som låg på över 30%. Och de har inte samma stora nytta av intravenös hjärnbehandling som de som ligger lägre.

Men

Michael Fu: jag tror att det kan också förklara varför effekten hos vissa studier kanske är bara måttligt när vi tittar på fysisk forskning Förmågan och sådant.

Det kan hända att en [00:55:00] liten grupp som inte har riktigt hjärnbrist. Det är något vi måste jobba med att försöka förbättra diagnostiken. Här kommer

Stefan Lindgren: en fråga här. Du sa just behovet av att följa upp de här patienterna noggrant efter behandling. Vilka prover är det som ni

Michael Fu: följer upp då? Egentligen det ska vara att till och med när vi säger att vi ska ta ett hjärnpaket att då följa förr i tiden.

Nu för tiden tycker jag kanske vi ska använda svenskföljning. Vi behöver inte mäta allihopa Det kostar pengar också.

Stefan Lindgren: Men

Michael Fu: svenskföljning, mätar att välja den, det verkar inte räcka.

Stefan Lindgren: Just vid hjärnsvikt är det kanske det viktigaste. Kan hjärnbrist rent av ingå i patogenesen för hjärtsvikt? Det finns en annan fråga som

Michael Fu: bör.

Svårt att säga. Man kan säga att hjärnbrist kan på grund av många, många orsaker. Du har ju nämnt att vi ska ju träda hjärnbrist. Använda gastroskop, koloskop, att det är [00:56:00] någon sak. Men frågan är ju att är samma orsaker för våra hjärtsviktpatienter. Vi vet att hjärtsvikt är ju en låggradigt informatisk tillstånd.

Det kan vara att det är ju... Det som är drivande orsaken. Så att det är ju när man har ju hjärnbrist man får inte bara hjärnbrist man får ju något annat tillsammans. Det är ju himla svårt att dissekera det är ju själva hjärnbrist som ligger bakom de kardiovaskula händelserna. Kanske tillsammans med de andra till stund.

Svårt att säga jag har inte den kravbit att just patologisk betydelse. Det

Stefan Lindgren: kommer en annan fråga här som jag ska svara på under tiden. Kan du fundera på hur skulle du rekommendera de som möter hjärtsvikt patienter att tänka beträffande behovet av vidare utredning framförallt gastrointestinalt Den frågan som kom här det var Varför talar ni inte om varför inte påhållt hjärna är tillräckligt i [00:57:00] hjärtsviktbehandling?

Ja det finns ju studier som har visat att det inte fungerar och inte ger någon effekt Och en förklaring är ju säkert den här lågradiga systemiska inflammationen som gör att man inte absorberar det påhållet i hjärnet. Så påhållt hjärn rekommenderas inte någonstans för de här grupperna. Pragmatiskt utredning, du möter en hjärtsviktpatient, hur sade du ställning till hur mycket utredning som ska göras?

Michael Fu: Alltså, jag vill säga så här. Våra hjärtsviktpatienter de har ju allt orsaken till hjärtsvikt. De flesta är ju i kemisk hjärtsjukdom. De står antingen att de blir dabbt. Eller antikorporant Jag tror att det är bra när man har en järnbrist, även om man inte har anemi. Man ska göra lite basutredning. Inte bara järnpaket.

Kanske ta ett positivt exempel. Tänk på om det är bröd någonstans. Mina erfarenheter ibland när man tar en anemi-proff de är ju numosa. [00:58:00] Det ser inte ut som järnbrist, men en små brödvin, de droppar det hela tiden. Det kan ju ge en järnbrist också. Jag tycker att man måste tänka på finns det någon underliggande orsak så vi kan eliminera Det ska vi definitivt göra men det säger inte det måste vara så det kan ju vara skönt att bakom information och som är orsaken till järnbrist, då är ju hjärtsvikt behandling som är viktigt Absolut

Stefan Lindgren: Ja vår tid börjar ta slut och jag ser inga fler frågor i vår web digitala box har du någonting du vill tillägga Mikael?

Nej,

Michael Fu: jag har inte jag är nöjd

Stefan Lindgren: med det Då tackar vi så mycket för uppmärksamheten och jag lämnar ordet tillbaka till Jesper Tack så mycket

Jesper Lundblad: Stort tack för detta Stefan och Mikael Vi vill återigen innan vi avslutar rikta ett stort tack till Pharmacosmos för att de har [00:59:00] varit med och gjort detta webbinariet möjligt Vi vill också passa på att tipsa alla er som har tittat att denna föreläsning har spelats in och kommer finnas tillgänglig i efterhand på medevents.se under On Demand Det var allt för denna gången Jag önskar er en trevlig eftermiddag och tack för att ni har [01:00:00] tittat.

250522 Järnbrist - Edit.txt Visar 250522 Järnbrist - Edit.txt.