Melanom

Nu kan du se detta webbinarie i efterhand: Nytt om malignt melanom

I webinaret diskuteras den senaste utvecklingen inom behandling av melanom, speciellt fokuserat på metastaserad och adjuvant behandling. Under ett webbinarium delar experter, inklusive Hildur Helgadottir och Gustaf Ullenhag, sina insikter om nya terapeutiska strategier och deras påverkan på överlevnad och sjukdomsprogression. De belyser den oroande ökningen av melanomfall och hur nya behandlingar som immunterapier och målinriktade läkemedel förbättrar femårsöverlevnaden. Speciellt framhålls effekten av kombinationsbehandlingar och nya studier om adjuvant och neoadjuvant behandling som visar på signifikanta förbättringar i återfallsfri överlevnad jämfört med tidigare metoder. Avslutningsvis diskuteras även framsteg inom forskning på nya immuncheckpoint-hämmare och den potentiella rollen för RNA-vacciner i framtida behandlingsregimer för melanom.

(denna sammanfattning är AI-genererad och inte korrekturläst, scrolla ner för en fullständig utskrift av webbinariet)

Moderator: Renske Altena, biträdande Överläkare i Onkologi och Internmedicin, Karolinska Comprehensive Cancer Center

Föreläsare: Gustav Ullenhag, professor i cancerimmunterapi vid Uppsala Universitet och verksam vid Akademiska sjukhuset i Uppsala

Hildur Helgadottir, onkolog och cancerforskare vid Karolinska Institutet

Tack till:

Fullständig utskrift:

[00:00:00] Jesper Lundblad: Hej och varmt välkomna till dagens SOF-webinarium som kommer att handla om malinkmelanom. Innan vi sätter igång med föreläsningen så vill vi passa på att tacka sponsorn av dagens möte, Per Fabré-Farma, för deras medverkan som gör detta webbinarium möjligt. Och som vanligt så får ni gärna ställa frågor till föreläsarna via chatten under hela föreläsningen.

[00:01:19] Med detta sagt så lämnar jag nu över ordet till moderator Renske. Varsågod.

[00:01:23] Renske Altena: Tack Jasper och varmt välkomna ni alla som sitter uppkopplade till dagens webbinarium. Idag kommer vi att prata om malinkmelanom och vi har två utmärkta föreläsare med oss som kommer att uppdatera oss om nya behandlingar för metastatiskt och även adjuvanta behandlingar för malinkmelanom.

[00:01:46] Men som också kommer att prata om delvis sina egna forskningsstudier som ni har startat Eller som ni håller på att komma igång med. I Sverige och i andra länder också. Det är Hildur Heldadottir och Gustaf Ullenhag. Som Jesper redan sa, jag hoppas verkligen att ni känner friheten att ställa frågor i chatten för det blir bara ännu roligare att diskutera era frågor och synpunkter med Hildur och Gustaf.

[00:02:20] Varmt välkommen tvek inte att ställa frågor. Med detta sagt kommer vi att börja med Hildur. Hildur, du är överläkare i onkologi, docent i onkologi vid Karolinska sjukhuset och Karolinska institutet. Du kommer att prata om behandlingar och nya studier mot metastatiskt sjukdom och även berätta om ett spännande projekt som ni håller på att starta eller som redan har startat.

[00:02:51] Nej det här är ni inte, tror jag, eller hur?

[00:02:53] Hildur Helgadottir: På gång.

[00:02:54] Renske Altena: På gång. Du får gärna börja dela Hildur och klicka igång.

[00:03:09] Hildur Helgadottir: Så, då hoppas jag att ni ser bilderna här till att börja med och tack.

[00:03:15] Speaker: Nej inte

[00:03:17] Renske Altena: än.

[00:03:17] Speaker: Ser de inte där?

[00:03:27] Hildur Helgadottir: Nu kanske.

[00:03:28] Renske Altena: Yes perfekt. Tack Hildur. Tack

[00:03:31] Hildur Helgadottir: Renske och Jesper och tack Sof för att ni håller i det här. Det är väldigt roligt att vara med här en gång till och presentera och prata om melanom Men ja, vi har fått en liten introduktion här av Renske, vad det ska handla om idag och vad jag och Gustav ska prata om.

[00:03:50] Och det är som sagt, det är melanom vi ska prata om nu, onkologiska behandlingar för metacerat melanom. Och det är ju så att melanom uppstår ju inte bara i huden utan det kan uppstå också i slämmingar och ögon. Men just idag är det vi kommer fokusera på är metacerat hudmelanom Och det har ju varit inte bara för melanom utan också för samtliga andra hudcancerar en oroande ökning i incidensen.

[00:04:23] Så det har ju varit en period där vi samtidigt som vi har fått nya behandlingar så har vi också hela tiden flera fall att ta hänsyn till. Och jag ska bara börja som en introduktion att berätta att lite ändå positivt var att vi har nyligen kunnat visa att faktiskt hos de som är lite yngre att där ser vi nu för första gången, det vill säga hos unga vuxna, att incidensen börjar vicka ner.

[00:04:53] Som vi ser här både hos 30-åringar och 40-åringar där vi ser en peak vid 2015. Medan tyvärr fortfarande är så att det stiger Ganska kraftigt då hos de som är äldre och så. Det här tror vi ändå beror på att från 90-talet och framåt så har man blivit mer medveten om vikten av att skydda barn. Även om man kanske som vuxen inte helt följer de här solråden så ser vi i alla fall till numera att de allra yngsta inte bränner sig och så.

[00:05:22] Och också om tittar på mortaliteten så ser vi faktiskt att de som är äldre, här är det 60 år och äldre, där är det ändå en trend till att det antingen ökar lite mortaliteten eller håller sig stabil. Medan vi ser hos de yngre, 50-åringar och yngre Där ser vi att mortaliteten faktiskt minskar. Det tror vi är en kombination av både det här att incidensen nu sjunker men inte minst också att vi har alla de här nya behandlingarna för melanom.

[00:05:57] Det här är en översiktsbild över det här senaste dryga årtionde där vi har fått väldigt mycket nya behandlingar. Där ser ni nu på ovansidan de här målriktade behandlingarna med B-rafomeckhämmare och där på undersidan immuncheckpointinhibitorer som har tillkommit. I gula siffran visar det femårsöverlevnaden.

[00:06:25] Som ni vet med cytostatika var det så att det inte var speciellt verksamt i melanom. Vid fem år var det väldigt få som överlevde. man ser att melanom var i princip en icke-botbar sjukdom. Nu ser vi med de här nya behandlingarna, dels det här med Beraformec-hämmare- Där en tredjedel lever efter fem år, men inte minst då med immunterapierna.

[00:06:52] Först var det ipilimumab, sen var det PD-1-hemmare nivolumab och prempendrolizumab och sen då kombinationen av ipilimumab och nivolumab där faktiskt då i studierna är det mer än hälften som lever efter fem år. Och sen nu då det senaste tillskottet i ytterligare en immuncheckpointhemma men en LAG-3-hemmare som man då kombinerar med PD-1-hemmare i den här kombinationsläkemedlet som heter Optualag.

[00:07:21] Och det har ju varit godkänt för Museet Mellanom inom EMA nu under några års tid. Det varit en viss process att få in det. Men där är vi ju i startgroparna i Sverige att börja använda också det. Men det är inte helt klart var, vilken plats det kommer ha. Om det kommer ersätta till viss del upp i nivå, men det är Ingenting som jag kommer gå in i mera här, utan mer att bara informera om att det är någonting som är på gång med en ny Checkpoint-hämmare.

[00:08:00] Och det kommer ju vara ganska mycket fokus faktiskt, både hos mig och Gustav det här med adjuvant och också nyadjuvantbehandling. Helt enkelt för att det är någonting som är väldigt mycket i ropet och har varit det de senaste åren. Där vi började få adjuvanta behandlingar för melanom 2018 och 2019, både pdh-hämmare men också beraf och meck-hämmare.

[00:08:23] Och för oss som jobbar inom melanom så har detta varit helt nytt Många andra cancertyper de stora tumördiagnoserna, där är ju det adjuvanta konceptet väldigt befäst. Men tills detta så har vi ju inte haft några godkända adjuvanta behandlingar, så det blev ju en... ... En ändå stor skillnad när vi började ge adjuvantbehandling för stadion 3 och fullt opererat stadion 4 mellan ånbrå här i Sverige.

[00:08:55] Men det här är inte meningen att vi ska titta på varje bild här i detalj. Men det här är för att sammanfatta de studier som vi har för PD-1-hemamonoterapi adjuvant. Det är tre olika studier här med Nivolumab mot Iplinumab, Pembrolizumab mot Iplinumab eller högdosinterferon och Pembrolizumab mot placebo.

[00:09:21] Där kan man säga att när tittade på återfallsfri överlevnad relapse, free survival så såg man tydligt att för alla de här Så var det ju signifikant bättre när man gav immunterapin i 12 månader då efter operation av de flesta är ju stadion 3 mellan om här och samma då med distance metastasis, free survival, där såg man också en skillnad som var signifikant.

[00:09:49] Men sen kommer vi till overall survival och då såg man ju faktiskt Jämfört med Ipliumab och Interpron var inte alls någon signifikant skillnad. Den här studien Keynote 054 som ändå fanns som den viktigaste studien här är det placebo som man jämför med. Där är det faktiskt så att fortfarande nu även om det är mer än sju år med median uppföljning så har de data faktiskt fortfarande inte presenterats.

[00:10:23] Så det är ju så, vi vet att adjuvantbehandling förhindrar återfall. Det finns ingen fråga om sak gällande det. Men overall survival, där vet man inte riktigt hur det faller ut i alla fall om man skulle jämföra med placebo. Men allt det här kokar ju ner i att det kan ju vara så att det kanske är lika bra att ge placebo Behandling till enbart de som får återfall och att då behandla det återfallet.

[00:10:51] Men sista ordet är ju inte sagt här. Samma gäller då med Beraf och Meck-hämmare. Det här är då med Tafilar och Mekinista, Brafimib Nibb och Trametinib. Och där såg man också hög grad i signifikant för återfallsfri överlevnad och för distant metastasic free survival. För total överlevnaden ser man en separation av kurvorna Men att det faktiskt då inte var statistiskt signifikant.

[00:11:21] Här kunde man se den här då studien som presenterades då nyligen som faktiskt kom, presenterades på ASKO och kom nu i år, New England Journal of Medicine. Att... Om man tittade på en speciell subgrupp, det vill säga de som har B-RAF-mutationen B600E, som är den vanligaste mutationen, tittade enbart på dem, då blev det signifikant.

[00:11:45] Då hade man tagit bort de som har en annan mutation som är mer sällsynt, som heter B600K. Och där ville man kanske dra oss de här slutsatserna, att det ändå kanske är signifikant om man nu tittar till den här gruppen som har den vanligaste mutationen. Och i Sverige så är det så att vi har i alla fall fortsatt att ge B-RAF och MEK-hämmare till Till i fall vissa grupper inom stadion 3 mellan ompatienterna.

[00:12:16] Nu ska jag berätta om en studie som vi gjorde i Sverige, eller vi gjorde den pågår fortfarande för vi kommer fortsätta att publicera och presentera från den. Vi faktiskt då ville titta på hur ser överlevnaden ut i våran population efter att vi introducerade adjuvant. Vi gick precis som jag sa, från det att inte ha haft någon adjuvantbehandling på ett ganska bredt front, introducera det.

[00:12:42] Under senare delen av 2018. Så då har vi gjort en studie där vi identifierat en pre-kohort. Det vill säga patienter som i princip inte har fått adjuvantbehandling till en post-kohort. Där vi inkluderar alla patienter som är diagnoserade med stadium 3-melanom som finns i Svenska melanomregistret.

[00:13:04] Svenska melanomregistret är ju då inte ett register för onkologiska behandlingar. Men så här handlar det om den primära diagnosen av melanom och då patienter som har till exempel lymphkörtlar. Sentinel-0-positivt eller kliniska metastaser med limkörtlar- eller som till exempel intransit eller satellitmetastaser i huden.

[00:13:25] Så det är ju typ de patienterna som vi pratar om här. Och då kunde vi se att när vi hade två års median uppföljning i den här postkorten att då presenterade vi det i JNCI. Den artikeln är publicerad och då såg vi faktiskt att det inte var någon skillnad här vid två år. Vi gick sedan vidare och vi har ju nu senaste presentationen så hade vi drygt tre års uppföljning här i den här postkorten.

[00:14:02] Och då har vi också där, det här presenterades då på ESMO nu på ESMO-mötet i Barcelona. Och då kunde vi se att vi tittade på, vi fokuserade då på de med Sentinel-Nord positivt melanom och tittade också på de grupperna som vi kunde se hade fått mest adjuvant behandling. För då har parallellt med detta också gjort en journalgenomgång för att faktiskt se hur mycket adjuvant behandling Behandling faktiskt är given i den här postkorten och då kunde vi som sagt se att fortfarande vid tre år det finns inga tecken på att varken overall survival eller melanoma specific survival utan det är mer eller mindre exakt samma siffror vid tre år och dessutom har vi då tittat på de grupper som har fått då mest, alla har ju inte fått adjuvantbehandling för precis som kan tänka så är det situationer där patienter helt enkelt är för gamla eller sköra eller till exempel har melanom även om det är stadium 3 som då har mindre risk för återfall som de med stadium 3 A eller de med icke-ulcererade melanom har ju då i mindre utsträckning fått adjuvantbehandling.

[00:15:21] Men då vi tittar på de grupperna där vi ser att de har fått då ganska mycket behandling att då ser vi också där att det finns liksom inga riktiga tecken till att det går bättre. HR är till och med över N, det vill säga under N hade ju varit liksom en positiv effekt men både för de som är yngre än 75 år och för de ulcererade melanom att där är HR faktiskt inte så signifikant man kan inte dra några slutsatser på det men det finns inga...

[00:15:48] Det tecken på att overall survival håller på att bli bättre nu under de här åren som vi har haft adjuvant behandling. Men som sagt, med det sagt så kan man ju säga att det adjuvanta konceptet för melanom har ju varit lite nu under senare år lite i gungning och man vet inte riktigt hur det kommer att utvecklas.

[00:16:12] Det vi väntar ju på de här datorna från KINOT 054-studien. Men samtidigt då så har ju det här neo-adjuvanta konceptet utvecklats inom melanom och det är ju förstås andra diagnoser som har men också med cytostatika Jätteneoadjuvant, men just med immunterapi och för melanom så var detta nytt för oss till att börja med.

[00:16:38] Där är det helt enkelt att man istället för att operera och sedan ge adjuvantbehandling om det är kliniska metastaser då låter man metastasen vara kvar, ger neoadjuvantbehandling Där också tanken då är att immunterapin måste ju reagera på någonting och finns metastasen kvar så finns det tumörantigener och det finns immunceller mikromiljö och annat som kan göra att immunterapin kan gå igång på ett annat sätt jämfört med adjuvantbehandling där det kanske bara är.

[00:17:12] Enskaka tumörceller som finns kvar. Och jag ska visa då två viktiga studier som är nu det som vi behöver förhålla oss till. Först var det den här studien SWOG S1801. Och det är en amerikansk studie från den här SWOG-gruppen. Det man helt enkelt gjorde istället för att ge adjuvantbehandling ett år 18 cyklar så flyttade man tre av de cyklerna att då ske innan operationen.

[00:17:45] Och då kunde man se att bara genom att göra detta, det är samma mängd av behandling när man har flyttat tre kuror till innan operationen Då blev det höggradigt signifikant vad gäller event free survival. Som mer eller mindre återspeglar relapse free survival. Och overall survival har man också visat.

[00:18:10] Det var väldigt prematurt men där skiljer sig linjerna åt. Men då väntar vi också på att få overall survival där. Men här skulle jag säga egenskap av det att det är ändå samma behandling. Vi flyttar tre kuror. Där får ju ändå det att ha en relapse-freeze-survival som är bättre. Att det i sig är ändå en väldigt viktig endpoint.

[00:18:34] Och dessutom så har det visat sig att med neoadjuvant behandling när man tittar på den här tumören som togs bort så blir det väldigt viktigt att titta på det patologiska svaret där. För är det så att man har en nästan komplett respons vilket innebär att det är mindre än 10% av viabla tumörceller i tumörmaterialet att då är det tydligt att det går mycket bättre För de patienterna som ni kan se på de här procenten här med 24 månader RFS.

[00:19:06] Så det är en viktig endpoint i sig att titta på och säga till om hur det kommer att gå för de här patienterna sen när vi tittar på hur de har svarat i den opererade tumören. Sen kommer vi då till nästa viktiga studie som är den här NADINA-studien presenterad här av Christian Blank. Och här är det ju så, här trappar man ju upp lite behandlingen.

[00:19:29] Här är det inte längre bara att prata om att vi flyttar 3Q utan här är det ju en lite mer potent eller en lite mer tung behandling om man säger så. För här är det ju ipinivo. I och för sig är det ju den här ipinivo-behandlingen som vi kallar för omvänd eller ekvivalent med omvänd dosering med lite lägre ipinivo med MAD.

[00:19:47] Men ändå en behandling som är lite mer potent. Då både vad gäller effekt och biverkningar jämfört med Bara ge adjuvantbehandling. Men eftersom man gjorde här att det finns den adjuvanta armen och sen neoadjuvanta armen och här var det faktiskt så att om man har en major pathological response som är då en komplett eller nästan komplett patologisk respons, då är man klar.

[00:20:15] Ingen mera adjuvantbehandling utan det är bara follow-up. För de som då har inte en major pathological response, att då går de in och får adjuvantbehandling om de är BRAF-muterade så blir det BRAF och MEK-hämmare och annars är det då mid-volume-up Enligt standard adjuvant-schema. Här kunde man också visa höggradigt signifikant effekt av den neoadjuvanta behandlingen för event-free survival jämfört med den adjuvanta behandlingen.

[00:20:50] Jag har tagit sammanfattning av de här studierna för det här är två studier som vi behöver förhålla oss till i det här neoadjuvanta. Om vi tittar på Nadina-studien så är det en fas 3-studie som hade lite fler patienter, det här är neoadjuvanta-armen. Svock-studien är en fas 2-studie inte en liten studie men lite färre än i Nadina.

[00:21:15] Och det är inte helt samma patienter jag skulle säga det var lite sjukare patienter om man säger så i SVOG-studien då man tillät i högre grad här en transitmetastas eller oligometastasering medan här hade alla patienterna limkörtelmetastaserat melanom Och fick ha en begränsad spridning vad gäller transitmetastaser.

[00:21:39] Och sen kan man se att i de här studierna är vissa saker lite bättre och andra saker inte så stor skillnad. Men tittar vi på radiologisk respons så var den faktiskt bättre i SVOG-studien. Om vi tittar på varför man gjorde operation

[00:21:54] Renske Altena: så

[00:21:55] Hildur Helgadottir: var orsaken att det var en progress innan operation lite högre i SVOG-studien.

[00:22:02] Men då var det också lite längre tid som gick här från, eftersom här var det ju tre kuror jämfört med enbart två kuror med ipinivo här så att operationen var lite senare. Och sen så var det lite fler då i Nadina med ipinivo som inte kunde opereras på grund av bivaktningar. Patologisk respons, major patologisk respons var lite högre då i Nadina Men faktiskt var det färre patienter i SVOC-studien som hade ingen patologisk respons.

[00:22:33] Event-free survival var ändå lite bättre i Nadina, men som ni ser biverkningarna tydligt mer i Nadina-studien. Om vi ser till biverkningarna så är det ju så att om tittar på adjuvant och neoadjuvant så är man kanske inte riktigt lika belägen att acceptera mycket biverkningar. Med tanke på att det är ändå potentiellt botade patienter också utan någon medicinsk behandling.

[00:22:57] Och då om man ser till berafnäckhemmare så vet vi att om man har den behandlingen- Sätter man ut den behandlingen så är det ju inte så att man får några kroniska eller livslånga biverkningar. Med minunterapin så är det ju faktiskt som ni vet att man kan få både akuta och livshotande biverkningar. Men också kroniska som man behöver leva med under en lång tid.

[00:23:19] Så det är absolut viktigt att titta närmare på. Därför ska jag berätta att vi går nu vidare där vi genom den svenska melanomstudiegruppen håller nu på att förbereda på att faktiskt göra en studie på att mer eller mindre jämföra det här med att ge kombinationsbehandling jämfört med enbart PD-1-hemmabehandling.

[00:23:42] Där vi kommer ha det här samma förfarandet i båda armarna. Att om man får ett bra patologiskt svar så behöver man inte få någon adjuvantbehandling. Men däremot får man ju det antingen bedraft med hemmare eller immunterapi om man inte har ett optimalt patologiskt svar. Så det här planeras då som en fas Två studier som kommer vara öppna i alla fall till att börja med i Stockholm, Göteborg, Borg och Lund.

[00:24:11] Där primary endpoint också här kommer då vara event-free survival. Där vi även kommer samla in mycket både blod och tumörer för att titta på biomarkörer och olika translationella analyser för att förstå bättre vilka patienter som gagnas av de här olika behandlingarna. Och den här studien är del av ett större initiativ där vi har fått ett generöst anslag från Sjöbergsstiftelsen där vi också knyter an.

[00:24:44] Det här är en egen studie, den här Sveneo-studien men vi knyter an till också en studie med tilbehandling som finns Appen Running i Stockholm men där vi också planerar att få igång TIL-behandling med tumörinfiltrerade lymphocyter både i Göteborg och Lund. Det vi vet om TIL-behandling är att en behandling som har givits efter att man inte längre svarar på immunterapi.

[00:25:15] Det är en viss process med att ta fram TIL-cellerna. Ofta hinner inte patienterna för att de helt enkelt progrederar och blir sjuka väldigt snabbt. Men här är tanken att redan i ett tidigare skede i sjukdomen identifiera patienter ha tillgängliga TIL och kunna då, om det är något läge här att de inte svarar på behandlingen, till exempel patienter som inte kommit i operation på grund av progress, att redan där ha beredskap att få in dem i en TIL-behandling.

[00:25:48] Dessutom kommer vi att titta på i djurmodeller när är det bäst att ta TILS? Är det helt i början av sjukdomen? Är det när man har primat med immunterapi? Eller är det så nära in på själva det att man har en progress och behöver TILS-behandlingen? Så det är ett av de outcomes som vi kommer att ha i den här studien.

[00:26:12] Och just det här med TILS det har ju också presenterats både på de stora mötena och i fina tidskrifter. Det här var en studie som var ledd av danska forskare och holländska forskare. Där man kunde se, det här är ju de flesta patienterna som har progrederat på tidigare immunterapi. Att om man ger då en TIL-behandling till patienten med deras egna tumörinfiltrerade Limpocyter som man då har odlat fram.

[00:26:44] Jämför det med ipilimumab, de flesta har ju fått PD-1 hemmar och progrederat på det och därför hade man ipilimumab i kontrollarmen att då är det en signifikant bättre utfall. Det här är faktiskt den sista bilden jag har för det här är ytterligare en ny grej som är på gång och det är det här med RNA-vaccin.

[00:27:08] Precis som ni vet med corona-vaccin så har det ju också på samma sätt tagit fram RNA-vaccin där man tar från tumören och skapar då ett individuellt RNA-vaccin som då hittar alla de som man tror viktigaste tumörantigenerna. Och återger det RNA tillbaks till patienten som bland annat då tas upp av dendritiska celler som då kan visa de här tumörantigenerna direkt till T-cellerna som då är primade för att känna igen tumörcellerna.

[00:27:45] Och det är som sagt det fanns en fas 2-studie här där man såg i alla fall en tydlig separation av linjerna här för distant metastasis-free survival en tydlig signifikant skillnad. Och detta är ju någonting då nu som provas i fas 3-studie där då från Sverige och Göteborg är med i den här studien. Och det ska ju bli väldigt spännande för man kan ju se att det här är ju också knyter an till det här nio-adjuvanta konceptet.

[00:28:15] Att för att en adjuvant, det här vi tittar på här är adjuvantbehandling, att för att adjuvanta behandling ska fungera Som bäst, att då behöver det finnas tumörantigener för att den ska komma igång. Och här var då bara den avslutande bilden en sprutande tan från mitt hemland som ni vet har varit mycket aktivitet där.

[00:28:37] Den här bilden påminner mig nästan om ett svart melanom tumör sår om man nu ska dra någon liknelse här. Men det var i alla fall min sista bild, tack!

[00:28:48] Renske Altena: Vad fint Hildur, stort tack för en väldigt bra och inspirerande föreläsning och kan ju bara hoppas att de här utvecklingarna i immunmodulerande behandlingar också kommer längre i andra tumörområden, men melanom ligger väl långt före där.

[00:29:08] Jag föreslår att vi går vidare till Gustav som, ja men det står här på din slide också, du är läkare i onkologi och professor i Uppsala, Akademiska sjukhuset och Du kommer också att prata lite om adjuvant, neoadjuvant och om spännande studier. Det som jag inte säger i introduktionen men jag vill också gratulera er både med väldigt fina anslag från Cancerfond som ni fick i förra veckan.

[00:29:36] Men det var bara det.

[00:29:38] Gustav Ullenhag: Tack så mycket för gratulationen och inbjudan att hålla den här presentationen. Ser ni nu bild två vill jag bara kolla.

[00:29:51] Renske Altena: Ja.

[00:29:52] Gustav Ullenhag: Ja, då har jag listat fyra studier här. Två i den adjuvanta situationen. Vi har trimstudien som har rullat i många år. Den tänkte jag gå in på då och sen det som kommer att gå in på mest nu det är Grand Slam-studien där vi har första startmötet i morgon och det är i Uppsala.

[00:30:17] Sen har vi en studie vid metastaserad sjukdom och LOCO-003 Den är avslutad men jag tänkte då kort presentera lite. Resultat från den har gått just i Uppsala i Sverige och där har vi inkluderat 17 patienter Sen finns det amerikanska centra och de har ihop inkluderat sju patienter. Men det har varit flera av er som har skickat remitterade patienter och som har ingått i den här studien som kan vara av intresse.

[00:30:48] Sen har vi en studie som nyligen har startat, Prisma-studien, och den går redan på flera ställen i Sverige. Om vi då tittar först på TRIM-studien, de flesta av er tror jag känner till den och det handlar alltså om att ta reda på om det är bra för patienterna att i uppföljningen genomgå röntgenundersökningar för att tidigare hitta återfall.

[00:31:23] Hittar man ett återfall tidigare, det kan man säkert göra om man röntgar ofta, då kan man ju misstänka att det är bättre för då kan man sätta in behandling tidigare och då kan förhållandevis totalöverlevnaden bli bättre också. Det är det som är primärt effekt på den här studien, totalöverlevnaden vid fem år.

[00:31:44] Och i standardarmen då så följs patienten upp i tre år enligt våra nationella riktlinjer men det ingår då alltså ingen röntgen normalt sett eller blodprovstagning. Förutom vid systemisk adjuvantbehandling, där har vi skrivit in att man rekommenderar det efter ett halvår, alltså halvvägs in i adjuvantbehandlingen.

[00:32:09] Och sen är det även livskvalitet som mäts. Tänka sig att det här kan påverka livskvaliteten dels negativt med röntgen, att man har oklara fynd som gör patienten orolig. Men det är klart att har man fina röntgen så blir patienten glad. Så att sen då i experimentarmen så är det antingen dartemofiundersökning eller helkroppspettundersökning vid fem tillfällen Baslinje ett halvt år, ett år, två år och tre år.

[00:32:44] Och då kan man välja detta för den enskilde patienten Men har man väl valt då ska man hålla sig till den modaliteten. Sen är det lite blodprovstagning. Vi behöver kolla kreatininet inför röntgen. Men vi har också med några blodprover som möjligen skulle kunna indikera att det återfaller på gång som tumörmarkören S100B.

[00:33:12] Och då Har vi publicerat en artikel här om just livskvaliteten och de data visar att det inte verkar vara någon skillnad. Sen kommer vi att titta på fler patienter här och längre uppföljning och vi har också lagt in en mätpunkt med livskvaliteten emellan två läkarbesök för det kan vara, de här är mätt just innan läkarbesöket, ofta när patienten sitter i väntrummet och det förstår ni själva, det kan vara annorlunda då om det är några månader kvar till nästa läkarbesök.

[00:33:49] Och sen har vi gjort en interimanalys när tusen patienter var inkluderade och då ser vi att det är som lite hack här just vid de tillfällen då vi har patienterna genomgått helkroppspetto eller datornafri tårax. Vi gärna du hör. Hoppar ner lite i kurvan. Det är logiskt. Den kurva som ligger underst är experimentarmen med drönken.

[00:34:23] Där blir den återfallsfria överlevnaden sämre som väntat. Det här är i nuläget ingen signifikant skillnad men det är ändå en separation av kurvorna. Tittar vi på totalöverlevnaden så ligger kurvorna verkligen klistrade. Så den här tendensen att man hittar tidigare översätts inte hittills i att det blir likadant på totalöverlevnadssidan.

[00:34:52] Nu är det i den här interimanalysen få patienter som har följts i fem år och målet är att ta med 1300 patienter. Det kommer antagligen att gå i landbrenn här under våren. Det ska vara ett möte i styrgruppen, jag tror det blir i januari, för att diskutera just slutförandet av studien. Här har vi en doktorand hon är både onkolog och huvudläkare, Cecilia.

[00:35:17] Hon presenterade data från den här interimanalysen vid SPO-mötet i Barcelona härom månaden. Vi har också Ylva Näser som disputerade i våras, bland annat på Trimstudien. Hon gjorde en presentation på Nordiska melanomötet i Reikavik för ett år sedan. Då går jag in nu på... Det jag kommer prata mest om som jag sa är en studie som är död till Grand SLAM.

[00:35:52] SLAM är en akronym. Short, long, adjuvant, melanoma som ni ser där märkt ut i gult. Grand ser jag på två sätt. Det ena är att han måste vara en riktigt stor studie för att kunna visa att det går lika bra att ge kort systemisk adjuvantbehandling med mutapi som att ge lång. Då pratar vi sex månader mot tolv månader.

[00:36:16] Sen tänker jag mig också att det blir en viktig studie alltså mer av Grand och storartad och det är ordet.

[00:36:27] Bakgrunden till den här studien är att I adjuvantstudierna som ligger till grund för hur vi behandlar idag så finns det egentligen ingen vetenskaplig rational för att ha gett behandling i just ett år. Det skulle ju vara, som jag ser det, mycket bättre att kunna ge en kortare behandling. Mindre risk för biverkningar.

[00:36:52] Och naturligtvis det här också positivt skulle vara med sjukvårdsresurser. Läkarbesök, sjuksköterskebesök skulle vara friare för patienten och inte vara så uppunden. Och sen är det klart har vi ju läkemedelskostnaderna också. Och det här måste vara ett akademiskt initiativ. Det här är inget studie som ett företag skulle dra igång.

[00:37:15] Företagen startar väldigt många viktiga studier men det här måste ske från oss i professionen som jag ser det. Det har genomförts liknande studier på kemoterapisidan med kolorektalkancer som man har kunnat minska adjuvantdurationen från något år till sex månader och som många av er känner till så kan man gå ner till tre, fyra månader för många patienter idag.

[00:37:48] Och tittar vi på... Lite läget och uppdaterade data. Den här studien med sockerpiller mot piretthämmare, den visade du Hildur, kurvor ifrån, men jag har nu en längre uppföljning än vad du visade. Så det här är ända upp till sju år, den senaste uppdateringen. Och då håller det ändå separationen vad det gäller fjärrmetastasfri överlevnad.

[00:38:17] Och det tycker jag är viktigare mått än återfallsfria överlevnad, för då har man mer lokal återfallen som man kan operera bort. Sen det här med totalöverlevnaden. Som vi vet nu så kommer man skjutas upp detta, men sannolikt då om knappt tre år att det kommer då vara moget för att presentera totalöverlevnadsdata.

[00:38:41] Sen vill jag visa också stadium två då, för där finns det framförallt två stora studier Ja. Med immunterapi än med nivolumab och i det här fallet visar jag pembrolizumab och då handlar det om tjocka melanom, då är det 2-4 mm med illustration 2B eller om det då är över 4 mm 2C och då har det kommit uppdaterade data i år och det här talas om att det till och med är slutgiltig analysen här på fjärrmetastasfria överlevnad och då ser ni att för då 2C-gruppen så har man en större vinst där har man i fjärrmetastasfria överlevnad på en...

[00:39:33] Motsvarande den här KINU54 som jag just visade. Och då har Finland, de har sin tid tillbaka gett patienter med 2C. I Norge har de startat upp nya patienter med stadion 2BC. Och vi har, nationella gruppen då, kommit fram till att vi måste likställa 2C och 3B i det här läget när vi har fått de här uppdaterade data.

[00:40:01] Och vi har också tittat på i data i vårt register hur det går för de som har opererats för 3B mot 2C. Och då är det likvärdig prognos Och slutsatsen är då att de i vår remissrunda nu som just har gått ut så är förslaget att de här ska erbjudas möjligheten att gå med i Grand Slam. Och då kommer vi in på mer exakt hur studien är upplagd.

[00:40:32] Det varit en hel del funderande kring upplägget, diskussioner med kollegor. Den är förankrad nu i svenska melanosyregruppen förstås i nordiska melanosyregruppen och även på europeiska melanomgrupper. Och då är det en 1-1-randomisering. Och då har vi här att det är 10 eller 12 månader Hur kan det stå så?

[00:40:57] Ja, vanlig adjuvantbehandling då är det ju 12 månader. Men patienter kan också gå med om de har fått ny adjuvantbehandling Och då blir det i så fall en randomisering till tio månader eller fyra. För då blir det ju totalt tolv månader eller sex månader systemisk behandling. Och du Hilde visade väldigt fina kurvor här på komplett patologisk eller nästan komplett patologisk respons.

[00:41:25] Så de patienterna de ska inte ingå de kan inte inkluderas. Utan har man då behandlat nedjuvant och har så här fint svar, då är de inte inkluderbara i gränslän.

[00:41:43] Och inklusionskriterier, ja man kan ta med alla med stadium 3 Nu rekommenderar vi inte stadium 3a i Sverige Och vi rekommenderar inte heller fortsättningsvis patienter med stadium 2b Men i andra länder där man ger de här patienterna adjuvantbandning Då går det bra att ta med även de kategorierna Som i andra adjuvantstudier så har vi en gräns här för att starta behandling Alltså samma som registreringsgrunderna i studierna, 12 veckor Och det ska vara ett gott allmänt tillstånd Och sen är det inga annars är det mer eller mindre i linje med andra adjuvantstudier Sen är det ju studier som pågår som kan påverka gränsland Det är alltså...

[00:42:39] Då kan det vara en annan studie som konkurrerar så att patienten kan tas in i den ena eller andra studien. Vad det gäller trimstudien kommer den alltså rulla på under våren. Men då kan patienter med stadion 2b inte gå in i Grand Slam men de kan gå in i trim. Sen kommer det vara kanske de som stackar ner till Grand Slam och passar då i trimma.

[00:43:03] Men, och sen du nämnde den här studien i Göteborg Hilder och den här NEO-studien som du också nämnde, det är konkurrerande studier. Sen kan det hända att det kommer data under studiens gång för den här ska pågå då och inkludera i fyra år, tanken. Och plötsligt kan det vara så att, ja nu är det så bra data när det är att Limabbad ju vann, så då vill vi gå över till det.

[00:43:29] Och då är tanken att man skiftar i bägge armarna. Så att man i så fall har en Latte Mabbi i bägge armarna, men att det blir fortsatt halva behandlingstiden i experimentarmen. Jag har strykit den här tvåan, och det var en studie som lades ner förra året, som var alltså för Stadium 2, Berath Meck-hemmare.

[00:43:53] Och statistiken här då, då har vi räknat hit och dit och tänkt i olika banor. Men det måste som sagt vara riktigt många patienter i en så kallad non-inferiority-studie. Och det här med effektmåttet också funderat väldigt mycket. Och i adjuvantstudierna har man haft mer eller mindre hela tiden återfallsfriövledare.

[00:44:19] Men återigen så tycker jag att fjärrmetastasfriövledare är egentligen viktigare. Och då har vi bestämt oss för att det blir dubbelt effektmått Så vi har bägge dem som primärt effektmått. Och sen vid två år. Och att vi säger så, ja det handlar bland annat om att De data vi har från TRIM-studien visar att röntgen är bra att ligga lågt med.

[00:44:44] Då tycker jag att det orimligt att ha en massa röntgenundersökningar i den här studien. Då är det viktiga att man gör en röntgen vid två år. Det obligat. Men sen kan man röntga mycket mer om man vill leva. det är just det här. Sen förstås är det baslinjen och sen vid sex månader som är utanför studiet.

[00:45:08] En interimanalys planerar vi. Dels är det av intresse att få resultat någorlunda snabbt men sen också av säkerhetsskäl. Tanken är att ungefär två tredjedelar av patienterna är inkluderade. Här har jag listat prövare på olika ställen. Den här kommer gå på... Alla universitetskliniker. Många center är precis de samma som för Trim, men i Trim är det många kirurgcentra.

[00:45:37] Det här kommer sannolikt att bli bara onkologcentra. Vi har här Länssjukhus och i och med att det blir rekommendation nu i vårdprogrammet med Gräns Läns så ska vi se till att vi har många Länssjukhus, i princip alla som vill vara med i Gräns Läns så att patienten inte behöver åka. Det ska vara jämlikt då, mer eller mindre alla ska kunna erbjudas den här studien.

[00:46:05] Här har vi Norge, det är alla universitetssjukhus och sen det här, Ålesund ville vara med också som inte universitetssjukhus. Finland, alla universitetssjukhus förutom ett och förhoppningen är nu när vi går igång att vi ska få centra även från andra länder och de har... Visat intresse från Frankrike och Italien bland annat.

[00:46:30] Vi har viktiga personer i den här studien. Det är samma statistiker som i TRIM. Vi har en projektledare som har jobbat väldigt hårt i många månader nu. Med att få godkänt ansökningarna. Och sen har vi seniorrådgivare då. Ben Krimelius som är van vid liknande studier på kolorektalkanselsidan. Vi har radiolog, vi har också en kirurg och sen tänkte jag ha en doktorand.

[00:47:00] Och de här utmaningarna då. Ja, jag har varit inne på det med andra studier. Och även utan andra studier så är det en utmaning att kunna rekrytera så här många patienter Det är ju bra att inte finns fler patienter. Och då gäller det alltså som jag ser det att få många centra med. Och det Och är ju att fler Sen får vi se då kanske det viktigaste av allt vad som kan påverka den med adjuvantbehandling.

[00:47:31] Vad kommer det här att visa? Totala evidensanalysen i keynote 54. Finansiering förstås men du nämnde ju det här Renske. Så finansieringsfrågan är som jag ser det löst. 17 miljoner det räcker till husbehov om man säger så.

[00:47:53] Och planen här i nuläget då, det här är godkänt Jag pratade om startmöten i inplanerade mängd före jul. Sen har vi en koststudie. Det är helt enkelt frågor. Man svarar på patienten vid sex månader i trim och den kommer vi även ha med i Grand Slam. Här behöver man inte ens skriva på ett informerat samtycke, det är Yvonne Brandberg.

[00:48:19] Som ligger bakom den och en hypotes är att om man tar kosttillskott så kan det öka risken för återfall. De flesta patienter har tagits med i Melco men behöver ta med en mängd till och då löser vi det genom att det flyttas över till Gränsland. Markörstudier känns ju viktig då och där har finnarna tagit initiativ till detta.

[00:48:44] Det ska vara minst ett hundratal patienter bland annat att följa cirkulerande tumör-DNA. Vi har ju vad det gäller Gränsland-turneringar så har vi ju inte minst Björn Bari som har vunnit 11 Gränsland. Då går jag in på lite kortare några få bilder på den här Loco003-studien. Det är alltså delilimogen med patinorepec, inget säljande namn men det är ett onkolytiskt virus.

[00:49:15] Som då selektivt sprängs under tumörcellerna om man ingesserar det i en metastas. Och vi har behandlat nu upp till 90 patienter i Uppsala med immunstimulerande genterapi under de senare åren. Och de senaste studierna har varit just med onkolytiskt virus. Och vi har också loco 002 med fokus på pankraskancer.

[00:49:41] Och då kodar den här, det finns alltså två transgener här i det här konstruktet så ser du 40-ligant och 4-b-ligant Så det är två huvudmekanismer Det ena är det här med söndersprängning av tumörcellerna. Det är bra att de dör lokalt men vi vill ju ha en systemisk effekt Och då kan det göra att det blir en systemisk aktivering av immunsystemet och de här transgenerna kan uttryckas inte bara i tumörceller utan även i normala celler.

[00:50:09] Och det kan vara viktigt för tumörcellerna dör ju då snabbt och då hinner man inte få så mycket effekt annars så är det fyrteligande, fyrteligande och då hjälper det till att få den här systemiska effekten. Och då var studien upplagd som så att det var sista linjen för patienter med kanaliserat malignant melanom och de fick det här var tredje vecka ultraljudsväglet oftast i en levermetastas och vi hade en PDL ett antikropp i tillägg atesolizumab Vi ville reversera resistensen mot checkpoint-hämmare.

[00:50:46] För alla här hade ju fått checkpoint-hämmare. Och att det var ju status luma var väl lite slump. Det kunde lika gärna vara en pd-hämmare som jag ser det. Och den behandlingen med antikroppen kunde fortsätta som ni ser upp till ett år. Och det var också olika dosnivåer här. Så det var 100 miljarder ser ni och sen var det 500 miljarder viruspartiklar.

[00:51:12] Och en liten mängd som vi initierade bara en halv milliliter. Och det tror vi är viktigt för då läcker det inte ut.

[00:51:22] Och konfusionerna tar vi direkt här va. Och det var tolerabel behandling Det som däremot var vanligt var influensaliknande biverkningar, pyrexi, feber. På kvällen när man hade fått behandlingen och även förmiddagen dagen efter. Det hade vi väntat oss. Sen var det några, fyra stycken som utvecklades till kinfrisättningssyndromen, i tre fall var det grad 1-2 bara.

[00:51:51] Och vi lyckades då omvandla det här till en hetare tumör helt enkelt med de analyser vi gjorde. Vi har tittat på svaret både systemiskt i det neurologiska svaret och även i proteomik och även i tumören RNA-analysen. Och då kan man se T-cellsmarkörer aktiverande bland annat som signifikant går upp. Den var försiktig förstås med...

[00:52:21] Kliniska resultat men det var ändå lovande att det var runt 19 månader i medianöverlevnad och du Hilde nämnde det här med TCS-behandling och det är nivå med det då den stora studien men det här är ju inte en randomiserad studie så det skulle vara intressant att gå vidare med en fas 2, flytta upp det här behandlingskonceptet och ge det med som standardbehandling periodtämmare, lag-3-tämmare och sen plus-minus viruset.

[00:52:56] Det är ingenting vi har finansiering för ännu. En intressant sak var att lägre dosnivån verkar kunna vara effektivare än den högre och det är inte ovanligt vad det gäller biologiska läkemedel att kemoterapi brukar man alltid gå på maximal tolerabel dosa Men det som var hedrande var att den här, jag var tvungen att hålla den alltså fredagen den 13, det var ingen höjdare, men det valdes ut som ESMO Highlights då, en av ESMOs höjdpunkter just 003-studien.

[00:53:32] Sen då Prisma, har jag bara ett par bilder på. Och då, här står det Uvialt malinkmelanon, för det är där vi börjar använda det nu som standardbehandling faktiskt, den första behandlingen Uvialt malanon som förlänger överlevnaden. Men i Prisma då är det ett liknande protein som binder då menarmen till CD3, alltså T-cellen och sen då till komplexet med HLA-molekyl och epitop Här står det glykopriktin 100 och det var ju realt men det här är från PREIM.

[00:54:07] Det är ett tumörassocierat antigen och det finns överuttryckt även vid andra cancrar. Så det här skulle kunna vara en framtida behandling för andra cancrar. Det här är temetafuspen vid UV-alt melanom Den heter Kim-Practo. Här heter det i prismastudien brännet av fuspen. Då är det tre armar till att börja med.

[00:54:29] Då har man två dosnivåer på proteinet 40 eller 160 mikrogram, ihop med en pd1-tämmare. Sen har vi checkpoint-tämmare, bara standardarmen i tre. Efter ett antal inkluderade patienter kommer man att välja framförallt på toxen, en av armarna och inkludera vidare. Det blir hundratals patienter Det här är en studie som går i många länder.

[00:54:56] Här har vi NK-celler som angriper en tumörcell. Här har vi en tesesecept, just epitop mot präin. Det finns andra studier med det här präinkonceptet. Då är jag framme i punkten frågor. Jag har några extra bilder om det inte är några frågor. Det skulle vara trevligt om det blir lite diskussioner. Vi har väl sex minuter kvar.

[00:55:21] Kvar enligt min klocka. Tack så länge.

[00:55:24] Renske Altena: Tack själv Gustav. Och spännande att höra om Grand Slam-studien som är så viktigt och relevant. Men en stor ansträngning. Ja, två frågor. En snabb, om man kan få era presentationer. Och då tänker jag, det är inte så lätt att dela. Men om det är något som vill ta del av den är det väl att mejla er.

[00:55:51] Och då skulle ni kunna se om ni kan dela den eller vilka delar, om det går.

[00:55:57] Gustav Ullenhag: Det är inga problem. Jag vet inte om man ska lägga ut den på hemsidan, som jag gjort tidigare. Men jag kan dela min presentation. Det är helt okej.

[00:56:08] Renske Altena: Tack. Då föreslår jag att den som ställde frågan eller någon annan som också gärna vill ha den.

[00:56:14] Ni får också mejla mig så att jag bundlar och vidare. Men mejla oss gärna. Det går att hitta våra mejladresser relativt lätt tror jag. Två tio frågor. Skulle ni kunna ge detaljer kring effekten av adjuvanter i ett inhibitor för stadium 2b?

[00:56:35] Gustav Ullenhag: Då är det väl snarast min presentation där jag hade kurvan på 2b.

[00:56:39] Så då kanske jag ska gå tillbaka till den bilden Det var ju en bild med tre delbilder. Så här har vi då 2B. Då ser man ju totalen här i första bilden och då är det som ett medelvärde mellan 2B och 2C som jag ser det i vinst. Ja hypotesen är ju som väl ändå stöds av studier är att den relativa vinsten med behandlingen som det är även vad det gäller kemoterapi adjuvant, är densamma.

[00:57:14] Men då blir den absoluta vinsten blir ju då större om man har en patient med högre risk för återfall. Antalet som måste behandlas helt enkelt. Så jag menar har man då en vinst på 12 procentenheter ja då ska man ju behandla 8-9 patienter För att vinna en så att säga. Och i det klassiska vad det gäller kemoterapier i rekommendationer det kan man ju diskrema hur mycket som helst men det har varit att 5% ska åtminstone ha nytta för att man ska ge behandling men det här måste man ju naturligtvis sätta relation till toxitet och hur länge man ska behandla och vad vi talar om för effektmått återigen så det här är ju bättre än RFS som jag ser det men vi vill ju ha både Hildur och OS här i slutändan förstås

[00:58:05] Renske Altena: Nu har vi två minuter för sista frågan Spelar PDLF-uttryck någon roll vid välad adjuvantbehandling med immunterapi eller blir det mycket ännu mer?

[00:58:17] Gustav Ullenhag: Nej skulle jag vilja Vi använder ju inte det idag Och när du säger BRAF-mäckhämmare Kan jag lägga till en information Som du Hilde var lite inne på Men vi tar bort nu i vårt förslag Att vi inte rekommenderar längre 3B För Dabrafenib, Trametenib Och det här som du visade också Eller tog upp med Vexelsundra K Där kommer det att stå i nationella vårdprogrammet Att vi rekommenderar inte behandling till de patienterna Men som sagt, PRL-uttrycket Tar vi inte hänsyn till idag vid adjuvantbehandling

[00:58:57] Renske Altena: Ja, jag... Jag tror att vi kommer att behöva avsluta tyvärr för vi hade säkert kunnat prata mycket längre om allt som pågår och allt som kommer att hända inom Mellanom-fältet. Innan jag lämnar över ordet till Jesper vill jag tacka er, Hildur och Gustaf så jättemycket för era presentationer och det inspirerande och viktiga arbete som ni gör med er forskning också.

[00:59:27] Jag vill också tacka er alla som satt och tittade och var uppkopplade och speciellt tack till er som ställde frågor. Vi ses snart igen. Det kommer en inbjudan för en webbinarium om molecular tumor boards som tror jag också blir spännande att lyssna på och lära rikt för oss onkologer. Med det sagt lämnar jag ordet tillbaka till Jesper.

[00:59:51] Stort tack till dig också och till Mediahuset.

[00:59:55] Speaker: Tack så mycket Rönske. Och stort tack till er också, Hildur och Gustaf. Vi vill återigen innan vi avslutar för denna gången rikta ett stort tack till Pierre Fabré-Farma för att jag varit med som sponsor och gjort detta webbinarium möjligt. Vi vill också tipsa alla er som har tittat om att denna föreläsning har spelats in och kommer att finnas tillgänglig i efterhand på medevents.se under On Demand.

[01:00:18] Det var allt för denna gången Tack för att ni har tittat.