Radionuklidterapi i ett historiskt perspektiv

Här kan du se fimen från webbinariet Radionuklidterapi i ett historiskt perspektiv

Dokumentet innehåller en presentation av Eva Forssell-Aronsson om "Transradionuklidterapi: En historisk översikt", där hon diskuterar utvecklingen av radionuklidterapi och dess användning i cancerbehandling. Hon beskriver viktiga bidrag från forskare som Marie Curie och Paul Ehrlich och förklarar hur terapin har utvecklats från tidiga experiment till moderna behandlingsmetoder med peptider och antikroppar. Presentationen betonar behovet av vidare forskning för att förbättra effektiviteten och minska biverkningarna av radionuklidterapi. Eva lyfter också fram nyare studier och kliniska prövningar som pågår för att bättre rikta och behandla olika cancerformer.

(denna sammanfattning är AI-genererad och inte korrekturläst, scrolla ner för en fullständig utskrift av webbinariet)

Föreläsare:

Eva Forssell-Aronsson, professor/senior medical physicist, Avdelningen för Medicinsk strålningsvetenskap, Inst för Kliniska vetenskaper, Sahlgrenska Cancercentrum för forskning vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet

Moderator:

Jörgen Carlsson, professor emeritus, Uppsala Universitet

Fullständig utskift:

[00:00:00] Jörgen Carlsson: Välkomna till presentation organiserad av Svensk Strån Onkologisk Förening, samarbete med Mediehuset i Vänt. Och initiativt denna presentation är Branschhistorisk förening för strålbehandling som just nu jobbar med en utställning vid Medicinska museet i Uppsala om strålbehandlingens historia och dess framtid.

[00:00:32] Och att jag säger det, det beror mest på att den utställningen kommer framöver Att vi försöka få som en vandringsutställning till olika städer, föreningar, sjukhus, skolor som är intresserade av den och det kan jag återkomma till senare. Just nu så är det dags för Karolina från styrelsen för SSOF att lämna ett meddelande så kommer jag tillbaka sen och presenterar Eva.

[00:01:07] Karolina Vernmark: Hej, jag vill bara påminna om nationella strålmötet som är i Sundsvall 20-21 mars och att ni anmäler er till det. Enligt Lars Bäckman så finns det utsikt över en slalomvacke bara det tänker jag. Anmälan öppnar den 1 november och programmet finns på vår hemsida i Svensk Strålonkologisk Förening. Man kan också skicka in Abstract till Kjell Bergfelt eller Tuve Nyholm om man vill presentera det på mötet och de adresserna finns också på Svensk Strålonkologisk Föreningshemsida.

[00:01:40] Men nu tillbaka till det.

[00:01:45] Jörgen Carlsson: Ja, föreläsningen som vi ska få höra heter alltså radionuklidterapi i ett historiskt perspektiv och kommer att ges av Eva Forssell-Aronsson. Jag ska bara ta en liten kort presentation av Eva. Hon är professor och avdelningschef vid avdelningen för medicinsk strålningsvetenskap Göteborgs universitet och hon kombinerar det med att vara första sjukhusfysiker vid Salgrenska universitetssjukhuset.

[00:02:16] Tillhörigheten vid Göteborgs universitet är institutionen för kliniska vetenskaper och då det gäller Salgrenska så är det centrum för cancerforskning som gäller. Hennes meritlista är lång och imponerande. Jag tänker bara ta snabbt några punkter. Hon har totalt 220 vetenskapliga publikationer har en forskningsgrupp med 18 medarbetare just nu och Man kan se på hennes hemsida att forskningsgruppens målsättning är att utveckla optimera och tillämpa nya radiofarmaka för behandling och optimera nuvarande behandlingsprotokoll.

[00:03:02] Hon har dessutom en andra ambition och det är att förstå bakomliggande mekanismer av effekter av ioniserande strålning både på tumörvävnad och normalvävnad. Kort bara ett par punkter ur hennes meritförteckning. Hon har handlat 26 doktorander som huvudanledare, varit opponent många gånger och i betygsnämnd.

[00:03:27] Oändligt många fler gånger. Det som imponerar på undertecknad personligen är hennes insatser för att bedöma inkomna forskningsansökningar både från vetenskapsråd eller vid vetenskapsrådet och cancerfonden. Det har varit många år. Hon har gjort många årsinsatser alltså. Så nu är det dags.

[00:03:52] Radionuklidterapi i ett historiskt perspektiv. Varsågod Eva.

[00:03:58] Eva Forssell-Aronsson: Tack så mycket Jörgen. Det här var från början en ganska lätt uppgift att försöka sammansatta vad som har hänt historiskt. Men det visade sig vara lite svårare än vad jag trodde. Så det kommer gå lite fort här och var. Men jag hoppas att ni ändå ska få en överblick.

[00:04:18] Jag kommer inte bara prata om historik för jag kommer också att förstås gå lite framåt också. Vad är på gång just nu och vad är intressant ur utveckling av radionuklitterapi? Jag antar att väldigt många av er som är med och lyssnar idag kanske inte är involverade i radionuklitterapi utan har varit och är verksamma inom extern strålbehandling.

[00:04:41] Så bara lite kort om... Vad det är för finess med radionuklidterapi jämfört med extern strålterapi som är lite mer etablerad och kanske utvecklad. Finessen är just att man ska ha möjligheten att behandla patienter med metastaserad sjukdom där man heller inte behöver veta exakt var tumörer finns och hur många de är och hur stora eller hur små de är.

[00:05:07] Så finessen är att det är en systemisk behandling Där man då tillför radioaktivt läkemedel som söker upp tumörerna och ger lokal strålbehandling där tumörerna finns så att säga. Och det kan se ut som på skintigrafin till höger där varje av de mörka prickarna är metastaser och i detta fallet är det en patient med en neuroendokrinsjukdom.

[00:05:41] Radio- och nyckelterapi

[00:05:43] har många namn så därför är det inte så lätt att googla på det för att få någon typ av utveckling eller se sammanhanget. Det här är bara några av namnen, alltså behandling med radiofarmacka, intern strålbehandling, targeted eller målsökande strålbehandling, systemisk strålbehandling, endoradioterapi molekylär radioterapi och så vidare Det finns jättemånga fler namn Ibland har man också tagit fram namn för specifika ändamål så radioimmunterapi då handlar det bara om att läkemedlet är en antikropp och peptidreceptoradiokliterapi då riktar det sig mot specifika receptorer på tumörcellerna.

[00:06:33] Radioreplikterapi används i första hand för cancerbehandling men även för andra sjukdomar. Hypertyros kommer vi att prata om. Det används också bland annat för synovit i perifera leder men det kommer jag att hoppa över den här gången. Och ska man starta med målsökande behandling så kan vi inte glömma Paul Ehrlich som för över hundra år sedan postulerade teorin om att det fanns möjlighet att utveckla så kallade magic bullets eller Zauberkugeln som han uttryckte sig på tyska som bygger på en tysk myt om att det skulle finnas trollkulor som man kan skjuta mot mål och som man inte kan missa målet.

[00:07:15] Och hans... Han postulerar då att de här Magic Bullets skulle kunna söka upp olika sjukdomar i kroppen och så binder man någon typ av toxin eller liknande till den här substansen så att man selektivt tillför det här toxinet till de cellerna som involverar det sjukdomar. Det här har lett till utveckling av forskning om antikroppar, olika kemiska färgämnen som används för behandling.

[00:07:51] Men också kemoterapi bygger på detta och det har också bidragit till utvecklingen av personcentrerad eller speciellt personutvecklad frågor. Han fick Nobelpriset för sitt arbete 1908. De mekanismerna som vi har för att vara målsökande är flera olika typer. Dels kan det vara att man använder den normala ämnesomsättningen.

[00:08:22] Det används för joner, jod, fosfat, kloridjoner i kloridform. Jod 131, fosfat 32, stronsum 89 och radium 223 är exempel på sådana Ämnen där själva mekanismen är ren metabolism. Sen kan det vara att man binder det till partiklar. Och där partiklarna antingen kan fastna i retikulerna och teliala systemet eller att de fastnar i kapillärer.

[00:09:01] Jag kommer inte prata så mycket om det. Men sen har vi de mer målsökande det distanserade utvecklade på senare tid varianterna där man hittar targets på cellytan och de här targeten behöver vara överuttryckta på tumörceller jämfört med normala celler så att de kan binda specifika molekyler.

[00:09:27] Molekylerna har varit i stor utsträckning antikroppar eller peptider. Vi kommer att återkomma till det framöver. Men det är grunden för att använda sig av radioaktiva läkemedel för behandling. Om vi fortsätter historiken så var det Marie och Pierre Curie som upptäckte radium 1898. Och det de upptäckte var att.

[00:09:54] Om man exponerade vävnad för strålning så fick man någon typ av effekt och effekten var tidsberoende. Man hittade skälet till att det fanns strålning från radioaktiva ämnen från naturen som då kunde påverka vävnad och kunde ta bort humörer Och det ledde till att de fick Nobelpriset 1903 och 2011 för upptäckning av radium och kolonium.

[00:10:27] Men sedan så var det deras äldsta dotter Irene som var gift med Fredrik Joliot-Bury. Som upptäckte produktionen av radioaktiva varianter av stabila grundämnen. Och att man kunde då producera dem på konstgjord väg Samtidigt som de upptäckte detta så byggdes den första cyklotronen i USA i Berkeley där man då kunde börja producera den här typen av radionuklider.

[00:11:00] De fick också Nobelpriset 1935 för detta arbete och sedan så började då arbetet med vad man kunde ha de här radioaktiva ämnena till. Utvecklingen när det gäller radioaktivt jord gjordes på Östkusten i Bostonområdet där man 1936 hade också byggt upp en cyklotron och man producerade jord 128 som har en väldigt kort halveringstid på 25 minuter men det var det man hade till att börja med och man gjorde studier på kaniner Och visade att radioaktivt jod tas upp i sköldkörteln och man drogs livsstatsen att det här skulle man kunna använda kliniskt och behandlingsmässigt för överfunktion och kanske neoplasi tyrodin.

[00:11:53] Man började studera biodistributionen av jod-128 i patienter 1941. Men det var ju väldigt kort halveringstid som sagt Och sedan så lyckades man producera jordhundratrettio Som har tretton timmars halveringstid Det gav ju lite bättre möjligheter att kunna göra studier på människa Och sen så småningom så lyckades man producera jordhundratrettioett Som har åtta dags halveringstid Som är ju det som vi använder fortfarande idag Och då visade man där man startade med patienter med hyperfunktion på tyrodea och visade att man kunde då sänka funktionen om man gjorde några praktiskt upprepade behandlingar.

[00:12:38] Och sen gjorde man några studier på patienter med tyrodea-cancer Men det man fann då var att det var väldigt låga upptag i metastaserna. Så att intresset för att gå vidare mot att behandla tyrodea-cancer då sjönk ganska ordentligt

[00:12:57] Dessutom så pågick andra världskriget vilket också påverkade möjligheten att forska kring användandet av radioaktiva ämnen men det var i alla fall en patient som hade en hyperfunktion på tyrodea men som dessutom hade tyrodea cancer som man började behandla med jord 131 som väl är och och Man såg att efter man hade opererat bort sköldkörteln så kunde man fortsätta ge upprepad behandling Upptaget i tumören blev tillräckligt högt så att man faktiskt lyckades bota den här patienten.

[00:13:35] Då startade i USA det här programmet som ibland kallas Atomic Cocktail eller Atoms for Peace-programmet för att undersöka vad man kan ha radioaktiva ämnen till i sjukvården bland annat. Och efter det så har då Jodrona 31 blivit använt för behandling av tyrodea-cancer Och här är bara en bild ifrån Life Magazine 1949.

[00:14:03] Det här slogs upp väldigt, väldigt stort. För det var den första patienten med metastaserad cancer som botades. Så det här är skolförsäljaren Bernhard som föra och efter behandling Det är så som visas och han blev då frisk efter den här behandlingen. Så det var väldigt lyckat. Men sen dröjde det ganska länge innan man hittade någon ny tillämpning.

[00:14:30] Och här är nästa då. Fosfor 32-ortofosfat för polycytemia vera. Där startade man 1955 och fosfor är en ren beta-strålare så att där finns inga fotoner som utsundras. Däremot så är det relativt lång räckvidd men fosfor binder då till skelettvävnaden och bestrålar framförallt benmärgen. Och det använde man brett i 40-50 år och när jag började jobba på Sahlgrenska så var det ganska många patienter som fick fosforbehandling.

[00:15:04] Men sen slutade man använda det både i Sverige och i USA. Och skälet till att man gjorde det var att man misstänkte att Patienter som hade blivit behandlade med Fosfor-32 för den relativt snälla polycytemia-diagnosen senare utvecklade leukemi. Men det var mer anekdotiska beskrivningar i litteraturen.

[00:15:37] På senare tid har man gjort studier Där man visar att patienter som behandlas med fosfor 32 får en förlängd överlevnad och utvecklar inte mer leukemi än patienter som inte får fosforbehandling. Så idag skulle man säga att slutsatsen är att fosforbehandling är viktig när kemoterapi inte lyckas och hos äldre patienter Men i Sverige använder vi inte fosfor just nu någonstans vad jag har förstått.

[00:16:15] Nästa radiofarmaka som används för behandling det var MEBG, metajodbenzylguanidin som är en katecholaminanalog Den transporteras in i cellen via de här norradrenalintransportörerna som finns i överuttryck på cellytan på en del tumörer från adrenergasystemet. Bland annat feokromocytom, paragangliom, medelär tyrodekancer och neuroblastom.

[00:16:50] Och det användes empiriskt Egentligen utvecklades substansen för att studera hjärtats sympatiska innervering men sen hittade man då också det här. Det togs upp i den här typen av tumörer. Man använde det empiriskt sedan 1980-talet utan någon större FDA-godkännande och EMA-godkännande Så att de första godkännandena formellt var faktiskt först 2018 Då är det av en viss variant av MEBG som man har kunnat märka med hög specifik aktivitet.

[00:17:27] Så att det sitter fler jordatomer på, eller större andel av MEBG-molekylerna i en lösning är bundna till jorden, jag tror. Så att nu är det godkänt för vuxna med avancerad eller metastaserad feokromosytom

[00:17:47] eller paraganglio.

[00:17:54] Sedan kommer det här med

[00:17:56] antikroppar. Det startade på slutet av 70-talet genom att Köhler och Milstein Utvecklade ett sätt att producera monoklonala antikroppar genom hybridomtekniken. Något som de fick Nobelpriset för 1984. Som ni ser att det är väldigt många Nobelpris som är involverade i rhodionuklidterapi i bakgrunden.

[00:18:24] Sverige har tidigt framme i att engagera sig i den här typen av forskning och det var framförallt Lund, Göteborg och Uppsala som var involverade där. Och jag bara listade några av de tidiga svenska avhandlingarna som rör jobbmärkt antikropp. Där det var två i Lund, Christian Ingvar och Kristina Norgren som disputerade.

[00:18:47] Och i Göteborg var det jag själv och Jacobina Greta Stottir som disputerade tidigt på det här sättet. Och när det gäller monoklonala antikroppar då så... Tillverkar man dem mot tumörspecifika antigen som då uttrycks på tumörcellerna? Nu finns det egentligen inga tumörspecifika antigen utan det är mer tumörassocierade antigen som de allra flesta som vi använder idag.

[00:19:17] Det vill säga att de uttrycks även till låg

[00:19:21] grad i normala friska celler.

[00:19:26] Men det vi noterade då på början på 90-talet var att det finns vissa problem med de här antikropparna I teorin så är det ju en jättesmart idé att man kan tillverka antikroppar mot olika sådana här antigen Och så hänger man på något radioaktivt som då ger lokal strålbehandling där Men det vi såg var att antikroppar är väldigt stora molekyler 150 000 dolton väger en IgG-antikropp Det var en långsam bindning till tumören.

[00:19:56] Alltså maxupptag kanske man fick först efter flera dagar eller kanske efter en vecka efter man hade gett substansen till patienten. Det var en lång tidig cirkulation och relativt låga värden på tumörblodkvoter. På den tiden var vi glada om vi fick en fot på någonstans mellan 2 och 10. Det var ungefär vad vi lyckades med då.

[00:20:18] Vi såg också att det fanns en del andra problem. Med joddmärkta antikroppar, med dehaloginering där man slår ut eller där jodden klipps av ute i vävnaden så att jodden lämnar antikroppen. Man har sedan jobbat med att utveckla nya märkningsmetoder som är mer effektiva och man har också använt sig av mer smarta radioaktiva ämnen, radiumklider.

[00:20:53] Men det som finns godkänt av FDA och EMA, det är tre antikroppar. Alla tre är riktade mot icke-solida tumörer. Vår forskning som vi har gjort i Sverige har mest handlat om solida tumörer. Men på lymfom så har man satsat på CD20 som antigen på tumörcellerna. Eller CD37, den här senaste antikroppen som är godkänd.

[00:21:26] Det har varit blandade resultat här. Den som finns i mitten här, Tocitumomab eller Bexar-antikroppen. Den godkändes 2003 men sen har den blivit tillbakadragen så den är inte längre godkänd att använda. Och mycket handlar om att man fick relativt stora biverkningar när man använde de här substanserna.

[00:21:52] Min egen synpunkt är att då kanske man skulle fundera på att lägga upp behandlingen på ett annat sätt. Och inte bara dra tillbaka

[00:22:01] den

[00:22:03] här substansen. Men utvecklingen inom radionymterapi är sådan att... Det har gått mot att man gör molekylerna mindre och mindre för att få bättre biodiskussion i kroppen.

[00:22:19] Så här har vi då en hel hygienkropp De här gröna delarna är de som binder till antigenet. Ni ser att man har successivt klippt bort de blå delarna som är de som egentligen inte binder till tumörcellerna. Och så har man gjort mindre och mindre konstrukt Och den sista varianten är affiboddis som är utvecklade för att binda till de här antennerna men som ser lite annorlunda ut och också är mindre i storlek.

[00:22:50] Och jag hinner tyvärr inte säga mer om affiboddis men det har varit en väldigt bra forskning kring det i Uppsala och Stockholm på att utveckla affiboddis för de här ändamålen. Fnesten med att gå ner i storlek är då snabbare bindning och penetration i tumören så att det kan bli ett högre upptag med tid.

[00:23:17] Snabbare också utsöndring från kroppen. Det enda man får tänka på är att utsöndringsvägarna förändras när man går ner i storlek så att istället för att bara Har ben mig som riskorgan så blir det mer och mer njure som blir ett riskorgan när man går ner i molekylstorlek. När jag hade disputerat så lämnade jag forskningen kring antikroppar och gick över på peptider.

[00:23:47] Bakgrunden är att en av kirurgerna hörde av sig till mig på sjukhuset Håkan Ahlman. Han hade varit på konferens och pratat om att vissa neuroendokrina tumörer uttrycker somatostatin-receptorer i hög grad jämfört med normala celler. Så han kom med en flaska i handen och sa att kan du hänga på något radioaktivt här och så kan vi spruta det på en patient och så gör vi lite skintografi på den patienten och sen...

[00:24:17] Kan vi se hur det ser ut. Och patienten skulle opereras dessutom dagen efter. Så att vi kunde också få ett facit på upptal i tumörvävnaden. Så då hängde jag på jordhundratrettiet. På den molekylen som då var optrotid. Och så sprutade vi det i patienten Tog bilder och vi kunde se var tumörvävnaden fanns någonstans.

[00:24:42] Det var ganska revolutionerande då. För oss i Göteborg. Bakgrunden är att somatostatinreceptorer överuttrycks på cellytan på många tumörceller. Somatostatin i sig har för kort halveringstid i blodet, så man har gjort andra typer av analoger. Grotid och grotat är sådana analoger. Sedan binder man något radioaktivt till Jag dragit klipp till där när man ska gå antingen för diagnostik och ta bilder eller för terapi.

[00:25:21] Och här är den molekylen som har använts mest hittills för behandling. Lutetium-177-märkt

[00:25:29] brutalt

[00:25:32] Och jag ska inte dra vad vi hittade i vår forskning sen efter vi började med det här. Men det som ledde fram till fortsättningen av att använda de här substanserna för terapi var den så kallade METTER1-studien som var en fas 3-studie Och där ni ser väldigt tydligt att progressionsfri överlevnad ökade betydligt i den patientgrupp som fick kuritetsimum och trötat jämfört med kontrollgruppen som inte fick det.

[00:26:12] Och även overall survival ökade också. Så att baserat på den här studien som var en multicenter-studie där bland annat Uppsala var med. Så godkändes substansen både av EMA och FDA för terapi. Och det man godkände var fyra administrationer av substansen då.

[00:26:39] Så det var ju väldigt lovande. Nu tänker jag gå igenom några andra substanser som också är godkända av FDA eller MDA för radionuklitterapin. Radium-223-dichlorid, eller sofigo, används idag för att behandla patienter med framskriden kastrationsresistent prostatacancer som har återkommit eller om det inte finns någon annan behandling som är möjlig för den här patienten.

[00:27:12] Det används bara hos patienter som endast har sklettmetastaser där det inte finns spridning till andra inre organ. Radium liknar kalsium och binder till skelettet och binder sig framförallt till skelettyporna i benkaviteterna och ger då en lokal språlbehandling där till då framförallt skelettmetastaser som är det som vi är ute efter.

[00:27:41] Det är som sagt godkänt för prostatacancer men jag hittade den här bilden som finns överst här som har att göra med bröstcancer. Så det fungerar även för bröstcancerpatienter. Och ni ser ett fantastiskt terapisvar här där efter en månad så ser man väldigt lite upptag i benmärgen, några metastaser. En annan substans som också är för prostatacancer, det är för prostatacancer som uttrycker prostataspecifikt membranantigen PSMA.

[00:28:23] Som man har märkt med lutetium också, en relativt liten peptid och som då binder sig till prostatacancer.

[00:28:33] Det

[00:28:33] är en av de senare substanserna som då är godkända Och här ser ni lite effekter. Jag tog en av studierna här som finns presenterad. Och där ser ni att vi kan, när jag smäller nedre bilden, att overall survival ökar kanske med fyra månader eller så.

[00:28:59] Om man får lutetiumbehandling jämfört med icke-sådana behandlingar. Hur ser det ut i Sverige då? Här är en sammanställning från 1999, 2009 och 2019. Om vi tittar lite grann på vad som har hänt där så ser vi att när det gäller palliation av metastaser så har det hänt ganska mycket över de här 20 åren.

[00:29:27] Stromsyrklorid har vi slutat använda helt. Samari 153 har gått ner drastiskt och istället har det övertagits av radiumklorid som vi pratade om alldeles nyss. När det gäller nävnunderskrivna tumörer så ser ni att vi gjorde några försök både i Uppsala och Göteborg med att behandla några patienter med indiumoptrotid.

[00:29:51] Även om vi alla visste att det där blir ingen bra behandling men vi hade inget annat som var tillåtet att spruta på de där patienterna. Så det gjorde vi i slutet på 90-talet. Men så ser ni att det har övertagits helt och hållet av lutetemotrotat. Och

[00:30:07] användningen

[00:30:08] har ökat med tiden och är nog lite större idag än vad det här visar.

[00:30:15] MEBG som jag pratade om förut har gått ner en del. Eventuellt hinner jag prata lite grann om varför det har gått ner. Det är intresset där. Och vad händer nu i utvecklingen när det gäller tumörsökande molekyler? Så pågår en väldigt stor utveckling av olika peptider. Som tillverkar sig till olika receptorer.

[00:30:43] Och här är bara en liten mängd av solvarna som finns att välja på. Och den finns då uttryckta i

[00:30:51] både solida tumörer och i utesolida tumörer.

[00:30:58] Sen är det viktigt att välja rätt radionuklid så det är inte bara den tumörsökande molekylen som är viktig. Här är bara en presentation över antal publikationer per år när det gäller vissa radionuklider.

[00:31:12] Jag kan inte säga att allt riktigt hänger ihop med terapi, det kan vara en del för diagnostik också. Men ni ser att jod dominerar som vi sa från början. Startade här tidigt och det har hållit i sig. Den blåa kurvan. Sen började yttrium 90 dyka upp så småningom. Sen kom det tetsium som började runt 2000 ungefär.

[00:31:36] Och efter det radium. Vi har actinium och vissmut. Vi har terbium. Och det här är inte alla radionuklider men ni ser att det sker en utveckling och i vissa fall så försvinner intresset för en del radionuklider och intresset övergår till någon annan mer lämplig

[00:31:56] radionuklid.

[00:32:00] Jag ska inte gå igenom de här radionukliderna men jag ska bara visa lite grann på betydelsen faktiskt av att välja rätt radionuklid Så här är en typ av dosmetrisk jämförelse mellan olika radiotlider och jag tror vi kan koncentrera oss på den högra bilden. Den visar på y-axeln strållosen till tumör jämfört med strållosen till normal vävnad.

[00:32:25] Jag har simulerat de här data och de täcker storlek på tumörer från en cell upp till ett kilogramm tumör. Och vi har gjort en del antagande men det man behöver är ju så hög som möjligt av kurven. Och då ser ni här att för stora tumörer så ser ni att terbiumlutensium och jod har överlägsen prestanda jämfört med till exempel yttre 90 och några andra.

[00:33:05] Men när vi går ner i storlek det är ju metastaser vi är ute efter, så det är kanske det här området egentligen som är allra mest väsentligt för organokliterapi. Så ser ni att det är väldigt stor skillnad här. Jodhundraträttighet är till exempel mindre lämplig än luteetsmaktarbiot Vi gjorde också en spännande studie där vi tittade på hur elektronenergin spelar roll.

[00:33:32] Det är den här kurvan här uppe där ni ser hur mycket bättre vi täcker det här området om vi går ner i energin på elektronen. Samtidigt får vi inte glömma fotonbidraget från radionukliderna så det är den här kurvan här nere. Alltså att om radionukliderna inte utsänder några fotoner så får vi den här kurvan men så fort vi ökar mängden energi som avges i form av fotoner så förlorar vi.

[00:34:03] Och framförallt för de stora tumörerna tror jag hoppar över det andra. Så vad jobbar vi med nu? Ja, om vi fortsätter med Netter 1-studien och nu går jag över lite mer till mitt eget intresseområde. Så visade jag ju förut den här delen av kurvan som såg väldigt lyckad ut. Så de första 25 månaderna fick vi ett väldigt bra resultat ifrån den här studien.

[00:34:33] Men sen fortsätter man att följa upp till 6 månader och då ser ni här att här går kurvorna tyvärr ihop Vilket betyder att vi har samma femårsöverlevnad oberoende av om de har fått den här behandlingen eller inte. Vilket ju var väldigt deprimerande att se. Då har jag försökt att analysera vad man har sett i de kliniska studierna som är gjorda.

[00:34:57] Jag ska inte fastna så mycket där. Men vi ser att vi underbehandlar de allra flesta patienterna. För vi undviker alla typer av i princip. Vi vet att biodistributionen är väldigt olika i olika patienter så att man skulle behöva göra en individuell dosplanering för radionuklidterapi. Det görs inte idag utan det som är godkänt tyvärr av FDA och EMA är att alla patienter får fyra cykler med standardaktivitet.

[00:35:36] Och det är synd. För tio år sedan så skrev vi ihop den här artikeln som handlade om vad det finns för strategier för att förbättra radionuklitterapi. Och då finns det ju två huvudsätt att göra på. Antingen så ökar man effekten på tumören eller så minskar man effekten på frisk vävnad. Det här är några idéer som vi satte upp då att testa på.

[00:36:07] Jag ska bara visa några data här så får ni se vilken effekt som det kan ha. Det första är fraktionering. Idag så använder man sig av standardförlopp där också. Och får fråga om man kan göra det på ett annat sätt. Fraktionering är man ju väldigt van vid i extern strålbehandling. Medan i radionkliterapi så pratar vi sällan om fraktionering.

[00:36:34] Vi pratar om... Att behandla patienter igen så att säga. Men sen så när vi har börjat med immunitetsmottaget har vi ändå kommit fram till det här med cykler

[00:36:44] som

[00:36:44] man ger med

[00:36:45] flera månaders mellanrum.

[00:36:54] Men det som vi har tittat på

[00:36:56] forskningsmässigt är om vi delar upp en cykel till fler fraktioner eller det vi kallar hyperfraktionering. Där man ger samma dos fast uppdelat i flera omgångar. Eller det som vi har kallat priming Att man ger en liten aktivitetsmängd först. Och sen så slår man med en större mängd.

[00:37:21] Efter timmar eller dagar då pratar vi om här. Och finessen. Varför är vi intresserade av det här? Ja det hänger på att vi vet att. Genom för stor mängd eller för stort antal molekyler så får man mättnadseffekt. Så det finns inte tillräckligt många receptorer som kan binda de molekyler man ger när man ger höga doser.

[00:37:45] Så genom att fraktionera så undviker man då, eller man minskar risken för mättnadseffekter. Vi vet också hur det går till. Alltså när... När peptiden binder till receptorerna så sker receptormedierad endocytos. Här inne stannar en stor andel av radionukliden kvar medan receptorerna cirkulerar tillbaka ut i cellytan.

[00:38:13] Hur lång tid det tar är lite oklart fortfarande. I vissa receptorer hittar man att det kan gå på någon timme I andra receptorer kan man ha sett att det kanske tar 10-18 timmar innan receptorerna är tillbaka igen. Genom hyperfraktionering tillåter man att receptorerna kommer ut igen på cellritan. Men vi har också sett genom våra primingstudier att om vi ger en liten stråldos först till tumörerna Sedan går på med en större, så den lilla strålosen ökar uttrycket av receptorerna.

[00:38:57] Väldigt kort, bara lite data. Här kan man se i alla fall att om vi delar upp 120 megabecquerel, som är den blå kurvan, här har vi alltså tumörvolym jämfört med tid efter behandling Delar vi upp det så får vi bättre svar som håller under en längre tid och vi visar också att vi ökar apoptosen i de tumörerna.

[00:39:27] Genom hyperfraktionering har vi i våra studier visat att man kan öka strållåsen till tumören med en faktor 2,5 till 5 gånger högre utan att öka den till frisk vävnad Och priming har vi kommit upp till någonstans mellan 2,5 och 7 gånger högre strålost i tumören när vi prövar den metoden. Och som sagt, vi ser ökad apoptos i de här fallen.

[00:39:51] Kombinationsbehandling, att kombinera med radiosensitizers Där har vi testat ganska många droger idag som har lite olika effekter och bara för att visa några resultat så har vi här gemcitabin som vi har kombinerat med strålbehandling. I här fallet har vi använt oss av extern strålbehandling och den gula kurvan visar tumörväxten hos obandlade personer Tumörer hos djur kemcitabinkurvan är den röda strålbehandlingskurvan är den blå och den gröna kurvan är kombinationsbehandlingen och vi har flera kombinationer av strålning antingen extansstrålbehandling eller mellotetismoktotax som i kombination med somliga droger ger betydligt bättre tumörsvar

[00:40:49] än utan då

[00:40:56] Vi får se där klockan går. Jag tror att jag kanske hoppar över den här. Och så går jag till slutsatserna som jag har. Vi får se.

[00:41:13] Här

[00:41:15] Så

[00:41:15] från våra

[00:41:16] djurstudier när vi testar olika sätt att optimera strålbehandlingen på så ser vi att kombinationsbehandling ger i vissa fall additiva och i andra fall till och med synergistiska effekter när det gäller tumörsvare. Vi får också minskat upptagen i djuren och djuren är riskorganet i huvudsak när det gäller lutetium, oktro, tid, oktro och takbehandling.

[00:41:43] Hyperfraktionering var bra. Priming var bra och många av de här strategierna som vi har testat i djurmodell tycker vi kan börja testas kliniskt nu. Här har en liten tidsskala på hur utvecklingen har varit när det gäller behandling med radiofärgmacka. Vi sa att det gick lite långsamt i utvecklingen från början.

[00:42:13] Och sen så har det ökat med tiden och det pågår väldigt mycket forskning nu för att försöka förbättra radionuklidterapi med nya substanser nya radionuklider och nya targets som man definierar. Så jag avslutar med det som jag skriver längst ner. Det finns väldigt mycket kvar att göra. Och man behöver framförallt jobba mer med att optimera även de behandlingar som redan

[00:42:48] finns.

[00:42:51] Så lite tack till min forskargrupp.

[00:43:01] Ja,

[00:43:02] Jörgen Carlsson: tack så mycket. Jag har någonting som heter chatt här och där ser jag tre noteringar och åtminstone två av de lär vara frågor. Jag har inte använt det här förut men ska se om jag klickar där på det och då kommer...

[00:43:23] Hur hänger man på den radioaktiva substansen på antikroppen? Det är alltså radiokemi och jag tror det skulle behövas en separat föreläsning för radiokemiska processer. Vad säger du Eva?

[00:43:38] Eva Forssell-Aronsson: Väldigt kort kan man säga att man kan göra en direkt eller indirekt märkning. En direkt, då byter man ut en atom mot en annan Till exempel när man märker med jodd så byter man ut en vätatom mot en joddatom.

[00:43:55] Men jag sa också det här med dehaloginering att den bindningen är inte så lämplig Därför att det finns dehaloginaser ute i den perifera värvnaden som klipper av jodden där. Så där är det bättre att gå mot en indirekt märkning. Och då hänger man på en liten liten molekylsnutt. På antikroppen som man sen binder sin radionkli till.

[00:44:19] Det använder man både för halogener som jod men man använder det framförallt för metallioner

[00:44:29] Jörgen Carlsson: Ja, jag ser ingen mer fråga. Jag ser berömd från Karolina från styrelsen som tycker att det var en väldigt bra presentation. MVG är väl det högsta betyget, åtminstone var det det förr i tiden. Jag har en kommentar som jag har lovat att föra fram. Eva nämnde om de här allra minsta molekylerna Afibodys Jag pratade med forskningschefen på Afibody-företaget igår och han berättade att man har en klinisk studie klar med Afibodys med Lutetium-märkt Afibody för HER2, alltså för spridd bröstcancer.

[00:45:13] Den ska tydligen... Man försöka komma igång med och den andra personen jag pratade med var Marika Nestor här i Uppsala som har en variant på CD44-receptorn eller CD44 som heter V6 och hon Är igång med att få till en klinisk studie och där är det flera skivepitelcancer som är kandidater för att undersökas.

[00:45:41] Och det skulle ju bära för långt att nämna det. Men jag har lovat att nämna att det är flera projekt på gång som tydligen precis nu dyker upp i den här vågen av entusiasm för det som Eva har pratat om. Nämligen målsökande radionukliterapi. Så tack så mycket också från Moderatorn.

[00:46:03] Eva Forssell-Aronsson: Ja, det är stor entusiasm i Sverige och i Göteborg så finns det en grupp som jobbar med astatmärkta antikroppar som också börjar en fas 1-studie med en ny typ av antikropp och varialkanser som är på ingång att börja starta också.

[00:46:26] Det pågår väldigt mycket utveckling av nya substanser och det har inte gett upp i Sverige. Vi är fortfarande väldigt aktiva och försöker utveckla de här metoderna väldigt väl. Både i Uppsala, i Lund och i Göteborg framförallt. Och Stockholm har också börjat. Jag ska inte glömma Stockholm.

[00:46:50] Jörgen Carlsson: Jag kan nämna en sak till möjligtvis.

[00:46:54] Ursäkta mig, jag pratar mycket. Men jag vill ha en kort kommentar bara. Det som man vet ganska väl är att får man väl dit strålningen på cellernas membran eller i cellernas närhet så att man får en stråldos då uppstår inte resistens. Celler kan inte reparera DNA-skador så effektivt i alla fall. Om man jämför då med normalvävnaden så det finns ingen sån här tumörberoende resistens som plötsligt uppstår vid cypostatiska behandling.

[00:47:30] Och det är ett starkt motiv för att använda just nuklider vid målsökning.

[00:47:36] Eva Forssell-Aronsson: Jag håller med dig helt Jörgen och det finns studier som visar rätt så ganska tydligt att man inte får resistensutveckling Och i en del kliniska studier så har man just efter man har fått resistensutveckling gått vidare med radionukliterapi.

[00:47:54] Sen är frågan om det är en smart väg att gå. Det kanske är bättre att gå mot radionukliterapi redan tidigt. För det är ju lättare att kunna slå ut mindre tumörer än att vänta på en resistensutveckling och återväxt av tumörerna. Där kanske targetuttrycket kan ha minskat efter kemoterapi till exempel.

[00:48:17] Där finns jättemycket kvar att forska på för att veta när man ska sätta in rodentlig terapi. Men jag tror egentligen att man ska sätta in det så tidigt som möjligt. När metastaserna är så små som möjligt Då har vi störst möjlighet att slå ut kvarvarande tumörvändad.

[00:48:37] Jörgen Carlsson: Jag är nöjd som moderator. Jag tackar så mycket för presentationen.

[00:48:42] Jag vet inte om jag ska lämna tillbaka till någon från SO. Jag tror att Karolina från styrelsen har varit tvungen att gå iväg på något annat möte. Så det kanske ålägger mig att tacka nu för alla som har lyssnat. Det lär ha varit minst 140 personer som har deltagit i det här. Jag tycker du har gjort en jättefin presentation och fått med både historik och sen kanske vi kan ha ytterligare någon presentation sen längre fram om några år där vi pratar om just de här nya Järva-idéerna.

[00:49:17] Tack så mycket, då avslutar vi.