Rapport från ASCO - Melanom

Här kan du se avsnittet i SOF:s föreläsningsserie: Rapport från ASCO - Melanom

Professor Gustav Ullenhag från Uppsala presenterade nya rön om malignt melanom, noterande en fortsatt ökning av incidensen. Han diskuterade negativa resultat från en studie om kombinationsbehandling med BRAF-hämmare och LAG-3-hämmare, som inte kommer att ändra rutinbehandling. Lovande resultat sågs dock i fas 2-studier med neoadjuvant kombinationsbehandling. En svensk studie visade att neoadjuvant behandling med singelmedel var effektiv för majoriteten av patienterna. Forskning om autologa T-celler med membranbundet IL-15 visade potential att minska toxicitet. En studie med fyra antikroppar visade låga svåra biverkningar och goda responsrater. Preliminära resultat tyder på att högt fiberintag kan förbättra händelsefri överlevnad för patienter som får checkpoint-hämmare. Slutligen betonades vikten av att fortsätta med immunterapi som förstahandsval för BRAF-muterade tumörer, då det ger betydligt bättre totalöverlevnad.

(denna sammanfattning är AI-genererad och inte korrekturläst, scrolla ner för en fullständig utskrift av webbinariet)

Föreläsare: Gustav Ullenhag

Moderator: Renske Altena, överläkare i onkologi och internmedicin, docent Karolinska Institutet

Tack till

Fullständig utskrift:

Renske Altena: [00:00:00] Varmt välkomna ni alla som tittar och lyssnar. Tack till Mediahuset, tack till sponsorerna och främst också tack till Svensk Onkologiskt Förening och våra föreläsare som är här idag. Nu fortsätter vi med nästa. Område och det är malignant melanom. Och för att höra mer om det kommer jag att lyssna på Gustaf Ullumhang som är onkolog och professor i Uppsala.

Tack Gustaf att du är med och jag ser fram emot att lyssna på dina

Gustav Ullenhag: höjdpunkter.

Renske Altena: Tack

Gustav Ullenhag: för möjligheten här att medverka. [00:01:00] Då så kan jag först konstatera att vi Fick siffrorna för ett par veckor sedan om incidensen förra året. Tyvärr är det en klar ökning igen. En del av er noterade säkert rapporter i pressen förra året att incidensen minskar i yngre åldrar.

Men som jag ser det kommer det att ta decennier innan vi totalt får ner incidensen. Jag börjar med adjuvant, nyadjuvant och det här är en potentiellt registreringsgrundade studie med över 1000 patienter och då har de opererats radikalt framförallt för stadion 3 melanomen och även stadion 4 och de har då lottats till standardbehandling i rätthämmare.

Ett år alternativt då [00:02:00] per etthämmare plus lag 3-hämmare. Och den här studien rapporterades negativ för några månader sedan men nu var det då den formella presentationen och primära effektmåttet är som det brukar i adjuvantstudier Återfallsfri överlevnad och dessvärre som ni ser så ligger kurvorna helt på varandra.

Så det här kommer inte då de här resultaten att förändra våran rutinbehandling. Men det är förstås en viktig studie att den har genomförts. Och sen redovisades en annan adjuvantstudie och då är det fråga om patienter med tjocka maligna melanom utan hållpunkter för ytterligare spridning och då har de erhållit då i experimentarmen BRF-mäckhämmare Då...[00:03:00]

N-korofenib plus binimetinib, alternativt då placebo. Och den här studien klarade tyvärr bara att ta med Drygt 100 patienter Det skulle tas med många hundra. Men under tiden den här pågick så blev det indikation, då fick indikation att ge PD-1-hemmaradjuvant till de här patienterna. Så det var inte rimligt att inkludera patienter som sen hade 50 procents risk eller chans att randomiseras till sockerpiller.

Men i alla fall så ser man rent numeriskt att det är färre patienter som får återfall Som då har fått BRAF-MEC-hämmare. Men det här är då inte signifikant och det här kommer inte att bli en ny [00:04:00] indikation. Och sen har jag listat två fas-2-studier här. Den andra är randomiserad Den första då är det alltså en pdl-tämmare till solucimab plus en så kallad tigetämmare givet neoadjuvant.

Och då har jag en bild här på hur en tiget och den checkpointmolekylen på olika sätt Verkar negativt iniberar vad det gäller att få igång ett potent immunsvar. Så då gäller det att blockera det. Den andra fas 2-studien är det PD-1-hemmare singel i en armen och en så kallad tim-3-hemmare i tillägg i den andra.

[00:05:00] Det kallad tim andra Då kan man säga att slutsatsen i de här studierna är att de här kombinationsbehandlingarna preoperativt verkar lovande. Toxiteten okej och fina responser. Men det behövs ju förstås då större studier. Och då har vi glädjande nog en svensk flagga här. Det är en studie som har lätts av Roger Olofsson Bagge och Arsene Nelson, våra kollegor i Göteborg och även patienter med från Uppsala och Stockholm.

Det handlar om att vi har gått igenom... Patienterna som har fått nedgivande behandling, för vi var väldigt tidiga med det i Sverige införde det nästan direkt, en del har avvaktat till resultaten första resultaten från Adina-studien förra året, vi gick på den amerikanska [00:06:00] svågstudien tidigare resultat och vi konstaterar att medianåldern var runt 70 år som ni ser och nästan alla fick då singelbehandling med berättelmare Och i princip nio av tio genomgick planerad kirurgi.

När vi tittar på patologiskt svar så uppnåddes nästan komplett patologiskt svar i drygt 40% av patienterna. Nästan komplett är det upp till 10% levande tumörceller kvar. Samtidigt som ni ser ungefär en tredjedel där hade ingen patologisk respons uppnått. Samtidigt kan man säga att upp till 50% levande tumörkällor kan finnas och ändå räknas som icke-respons enligt definitionen.

Det konstateras då att de här resultaten är jämförbara med randomiserade studier och vi håller [00:07:00] på nu att uppdatera lägga till fler patienter här, dels på varje ort och sen också fler ställen i Sverige. Och se vad de resultaten visar. Sen har vi detta med autologa T-celler som utvecklas och ett stort problem här är toxiteten Dels från konditioneringen med kemoterapi men också högdos IL-2.

Här försöker man komma runt det då. IL-15 är en cytosin vi vill ha. Och då Ser man till att T-cellerna uttrycker membranbundet IL-15. Sen ger man tillbaka cellerna som man brukar göra. Sen ser ni att det står ACZ. Det är ett läkemedel som man behöver ge för att aktivera IL-15. [00:08:00] Då är det tre dosnivåer. Som ni ser här på ettan så är det 30 dosnivåer Miljarder celler och sen dosnivå två då drygt tredubblar man antalet celler här och sista dosnivån då höjer man istället upp den här aktiveringsläkemedlet Och då är det ju så att det är väldigt få patienter i det här läget men vad det gäller då den dos som man kommit fram till att man rekommenderar i fas 2 det är den högsta dosen för att toxiteten var okej där då noterar man att objektiva responser uppnåddes i två tredjedelar av fallen Så det blir spännande att följa den här studien och den kommer även i fas 2-delen att ta med patienter med lungcancer.

Sen har vi en studie där man kan bli lite häpen när det ges [00:09:00] fyra antikroppar. Vågar man gå med i den här studien? Men det vågar man, ni ska få se här. För då är det alltså kombinationsmyoterapi som vi är så vana vid med IPI-nivå och sen har vi också relaterade Mabben och då blir man ju orolig när vi har tre och ska välja till en fjärde men en fjärde det är alltså till för att dämpa så att vi får färre immunrelaterade biverkningar.

Det är en EL6-receptor hemmare, inte Tocilizumab som vi brukar använda utan en annan Då talar man här om induktionscykel och underhållscykel två stycken. Det här förstår jag inte riktigt för de är exakt likadana, induktion och underhåll Men sen blir det underhåll efter ungefär ett halvår som är lite annorlunda för då tar man bort den här IL-6-receptorhämmaren som gavs subkutant i studien.

Och [00:10:00] om man då tittar på resultaten då var det bara 12% svåra biverkningar. Det är ju ungefär som Per Ettenmar i Singer. Väldigt fin siffra vad gäller objektiva responser det är också så att får vi färre biverkningar då kan vi fortsätta behandla längre och därigenom få bättre svar och här planeras det då en randomiserad fas 2 studie och då är det de tre antikropparna med antitumoral effekt mot de antikropparna Plus då den här IL-6-receptorhämmaren.

Så det blir också spännande i framtiden att följa. Sen är det detta med mikrobiomet i tarmen. Att vi vet att det är viktigt vad det gäller möjligheten att få respons på checkpointhämmare. Och i den här studien har man inriktat sig på [00:11:00] fiberintaget Att... Den här hypotesen är att om man inte har mycket fibrer så ska man få ett bättre mikrobiom så att man har större chans att svara på checkpoint-hemma-behandlingen.

Det är inte så många studier som ni ser och det är lite olika patientgrupper här. Adjuvant och avancerat och nyadjuvant. Då är det En 2-1-randomisering, alltså det är två tredjedelar som går in i den här högfibergruppen Man börjar med normalt fiberintag anses det här vara. Sen trappas det upp i den här högfibergruppen till mer än det dubblar till 50 gram om dagen.

Patienterna får träffa dietist en gång i veckan. Vad visar då resultaten Ja, om vi först tittar på de här cirklarna så är det [00:12:00] här först med högt fiberintag de patienterna och det blåa när det går bra, när man alltså svarar och då ser ni att det verkar gå betydligt bättre här. Om man har intagit mycket fiber än lite.

Jag vill hela tiden flagga för att det är få patienter assen att det är liksom 20 totalt. Men i alla fall. Och sen har vi, om vi tittar på de nya adjuvanta, då ser vi det är ännu färre här, då är det bara 12 stycken. Men i alla fall så är ju den här det kan inte vara en bättre kurva än den där i alla fall ett raksträck helt enkelt.

Och där är det händelsefri överlevnad. Och det är faktiskt signifikant där då. Skillnad till fördel för fiberintaget. Mycket fiberintag Och sen har vi även det här med staplarna, att vi ser att de mörkgröna, det är där det verkligen går ner ordentligt. Och det är de som har intagit mycket fiber, alltså hur mycket det ändras tumörbördan.[00:13:00]

Författarna konstaterar då att det här är en säker behandling och det kunde man väl räkna ut i förväg, att man intar fiber inte är något problem så att säga. Men en annan sak att fundera på, Kollar in deras presentationer, att de redovisar inte att de har gjort mätningar vad det gäller mikrobiomet, hur det har förändrats.

Det tycker jag hade varit intressant. Antingen är det så att de håller inne på de här data eller att de faktiskt inte har tittat på det. Vi får se. Och...

Sen är det här ytterligare en väldigt intressant fråga. Det handlar om, går det bra att stoppa checkpointhemma-behandlingen vid avancerad sjukdom tidigare än efter två år som är standard i studierna? Sen stoppar vi förstås tidigare om det är svårt oxiditet och vi har i vår [00:14:00] nationella riktning sen flera år att det är rimligt att sluta för de ungefär 20% som går i komplett remission om man då verifierar det efter en månad igen.

Men den här studien från Storbritannien, Dante-studien, då har man efter ett års behandling med checkpoint-hemmare. Det kunde vara singelbehandling, kombinationsbehandling. Då randomiserar man patienterna antingen att stoppa –eller att fortsätta upp till två år. De som stoppar kan få behandling igen vid progress.

Den här studien hade, som den här Virafmekhammar-Adjuvanta-studien– –väldigt svårt att rekrytera. När patienterna befann sig där vid ett år kände de inte för att stoppa Då ville de inte gå med i studien. Och den randomiserade mindre än 200 patienter om man skulle ta med över 1200. För det här var ju en sån här studie som kräver väldigt många patienter för att visa att stoppa efter ett år inte är [00:15:00] sämre.

Men författarna konstaterar i alla fall att det här är den största studien som någonsin har genomförts vad det gäller att undersöka patienter Om det är okej alltså behandlingslängden med checkpointen. Och då ser ni att kurvorna skiljer sig ganska mycket här vad det gäller progressionsfri överlevnad.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad ett år efter anonymisering. Men det är då ingen signifikant skillnad och kommer då inte att ändra behandlingspraxis Sen finns det någon liknande studie från Kanada som pågår, stopp and go och sådär. Så det här är ju en viktig fråga. Sen har vi den här studien som då kom med väldigt viktiga resultat för ett par år sedan i JCO och det var väl SP-mötet för JCO Redan 2022 kom data [00:16:00] som gjorde att vi verkligen gav immunterapi i första linjen även patienter med BRAF-muterad tumör.

Där har frågan varit om man ska börja med BRAF-mäckammar eller om man ska börja med immunterapi I den här studien har det getts kombinationsimmunterapi och det här är slutresultaten där patienterna följs i nästan fem år i median och som ni ser vid fem år så skiljer det nästan 30 procentenheter Vad det då gäller totalöverlevnad.

Så det behandlar man nästan om man behandlar tre patienter så är en som verkligen har nytta av att det gör på det här sättet. Och redan innan vi hade de här data så kände man ju att det var vanskligt att börja med immunterapi för när patienten progrederar eller börja med deras mättkärn för när patienten progrederar så [00:17:00] om man byter till immunterapi så kan det ta tid att få igång T-cellerna.

Man kanske inte hinner Ge patienten chansen medan om man sparar BDF-mättkammare där får man ett snabbt svar och ibland bara några dagar. Så att det här styrker helt enkelt hur vi gör idag. Och Sen har vi en studie som för en gångs skull har inklusionskriteriet att man ska ha symptomatisk hjärnmetastasering.

Alla andra studier är att det kan vara okej med hjärnmetastasering men den ska vara icke-symptomatisk Men här är det då tvärtom. Då har man tolererat att patienterna får ha upp till ungefär 50 mg prednisolon per ring. I studierna är det ju annars ungefär 10 mg som... Det har varit max. Det här är lite studier som ni ser.

Ungefär 30 patienter. 1-1-randomisering. Det [00:18:00] var inte nödvändigt att ha metastasering utanför hjärnan. Då är det alltså fråga om att patienten antingen får kombinationsmyterapi- Med då C3-4-blockare per rätthämmare. Eller BF-mäckhämmare plus per rätthämmare. Och då... Ja då kan man alltså säga att det här är faktiskt då signifikant så även om det är en liten studie så nådde man det primära effektmåttet att det är signifikant bättre för trippelbehandlingen Och det är klart att toxen är hög oavsett den är ungefär 70% för den här regimen men det är då grad 3-4 beverkningar men det gäller ju även för [00:19:00] kontrollgruppen här att det är mycket toxitet och vi måste ju satsa på de här patienterna för att de har mer eller mindre bara en chans att det är en chans att vända det hela och lyckas vi vända det kanske en del av dem kan bli långtidsöverlevande Sen var det andra intressanta studier det ena var att jag kollade in det här med artificiell intelligens då och då har de använt det för att Och titta på tumörinfiltrerande lyfosyter i patienters tumör på ett väldigt smidigt sätt och kunna kvantifiera dem.

Och var det en positiv korrelation så hade man många så svarade man bättre på immunterapi. Det vet vi sedan tidigare att man gör. Men just att använda artificiell intelligens var ju nytt. Och sen har jag listat där en fas 2-3-studie Vid uveala maligna melanom och då är det som ni ser här ipilimumab [00:20:00] nivolumab och sen blottning mot virus ett onkolytiskt virus som kodar för GM-CCF som ökar antingen presentationen och en antikuppsliknande molekyl en C3-4-blockare och Då ges det här intratumoral.

Det är därför jag har den här bilden på injektioner i leven. Det här tycker jag verkar väldigt spännande men det här är inga resultat än så länge. Så vi får se på den så småningom. Sen är det ju så att uveala melanomen... Där är det väldigt vanligt med sådana här Gnack-mutationer Och Alla flesta har det Och det försöker man dra nytta av I den här studien Då ger man en En potentiell [00:21:00] läkemedel som binder till glykoprotein 100 och har med sig en sån här gnackinibito och då har man behandlat här Som ni ser 64 patienter och man kunde notera objektiva responser i 11.

Det var olika dosnivåer i det här tidiga skedet Så det här kanske är någonting för framtiden. Återigen behövs förstås en större studie för att bevisa eller visa om det täcker bra för använda i klinisk rutin. Och sen har vi en studie med En visbesvik antikropp och de binder ju ofta till CD3 men här binder det till PD1 och den andra binder det även till interleukin 2.

Interleukin 2 då vill du ha en stimulering men PD1 är ju att du vill ha en [00:22:00] blockad. Och då har man inriktat sig på en annan grupp i den här branschen som är väldigt svårbehandlad och det är ju de slemhinder melanoma och även akrala Och då är det så att det är i alla fall upp till 200 patienter här ett till ett randomisering och kontroll allmän är PD-1-tämmare singel och den här potentiella läkemedlet studeras även vid andra cancer sen så Jag tog ändå med en studie som inte var vid melanom för jag tyckte den var så viktig och ingen annan som tar upp den.

Det är alltså adjuvantbehandling vid skivdelcancer. Det har vi vanligtvis inga problem med men det finns ju de där vi har en hög risk för återfall. Det kan vara en transitmetastasering det kan växa in i benet, det kan vara flera minst tre körtlar engagerade eller en stor som är två [00:23:00] centimeter. Så man har någon av de här Hög riskfaktorerna, då kunde man gå in i den här studien.

Då är det behandling med checkpoint-hemmare i experimentarmen och sen är det placebo i andra. Som ni ser är det drygt 400 patienter. Den här är alltså höggradigt signifikant. Det här tycker jag blir någonting för vårdprogramgruppen skivbeteelset cancer att ta ställning till. Ska det ha varit rutinbehandling eller inte?

Sen var det en session med det man kallar melanom 3.0. Där tog man upp några olika saker. Det ena var intressanta måltavlor som var viktigt att göra studier. En sån här nektin 4 celladditionsmolekyl Vi har det där med eventuellt rorhämmare och är det står för receptor och den andra är det också för receptor oför orfan där.

B7H3, det är [00:24:00] CD276, det är en immuncheckpoint man skulle kunna kanske ha bra effekter om man inriktas på i studier. Några andra. En annan i den här sessionen, melanom 3.0, det var artificiell intelligens återigen. Då tänker man sig att man identifierar högriskindivider. Sen tror man på det här med att man har smarta telefoner med applikationer så att patienten kan självundersöka sig med hjälp av artificiell intelligens på ett säkert sätt och möjligen att man ska göra helkroppshotografering På patienterna.

Det kan vara framtiden. Sen brukar jag inte gilla sådana här svängelska men det här tycker jag faktiskt tycker jag om. Too cool for soon. Det är Cancerfondens nya kampanj. Tack så mycket.

Renske Altena: Tack Gustaf för väldigt bra överblick. Och [00:25:00] inga frågor i chatten så ni som tittar och lyssnar ställ gärna frågor. Om det är okej för dig Gustaf då föreslår jag att vi vandrar vidare Till kolorektalkancer.

Tack igen Gustav.