Allvarliga biverkningar av checkpointhämmare

Här kan du se avsnittet i SOF:s föreläsningsserie: Allvarliga biverkningar av checkpointhämmare

Föreläsningen handlar om allvarliga biverkningar av immunterapi med checkpoint-hämmare. Max Levin går igenom fall av immunrelaterad biverkan i hjärtat och i centrala nervsystemet. Han understryker vikten av att vara uppmärksam på symptom och agera snabbt vid allvarliga biverkningar, som kan vara livshotande. Behandlingar inkluderar ofta kortison och andra immunhämmande läkemedel. Riktlinjer från ESMO, ASCO och SITC kan användas som referens.

(denna sammanfattning är AI-genererad och inte korrekturläst, scrolla ner för en fullständig utskrift av webbinariet)

Föreläsare: Max Levin, professor, överläkare, Onkologkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Moderator: Renske Altena, överläkare i onkologi och internmedicin, docent Karolinska Institutet

Arrangörer:

Fullständig utskrift:

Renske Altena: [00:00:00] Välkomna ni alla som tittar på dagens webbinarium. Som vi organiserar utifrån Svensk Onkologisk Förening. Idag har vi med oss Max Levin som är professor och överläkare i onkologi vid Sökerhetsuniversitetssjukhuset. Max, du är specialist i behandling av hudtymörer och forskar mycket om hudsyndrom Checkpointhämmare och biverkningar av checkpointhämmare och det är ju en otroligt relevant område för många av oss som är kliniskt verksamma och därför är jag väldigt glad och tacksam att du hade möjlighet att [00:01:00] prata och uppdatera oss just om det här som vi alla Stöter på ibland och i många fall tycker är utmanande att hantera på rätt sätt.

Nämligen av ärliga biverkningar av immunterapi. Så därför är jag väldigt glad och nyfiken vad du kommer att lära oss. Så varsågod och tack igen till er med.

Max Levin: Tack Renska, jättekul att få prata om det här. Jag heter som sagt Max Levin, överläkare och professor på Salgrenska. Jag ska prata om allvarliga biverkningar av immunterapi med checkpointhämmare.

Det jag tänkte ta upp idag är först en väldigt kort och enkel bakgrund till det här med immunterapi och biverkningar. Sen ska jag prata om immunrelaterad biverkan i hjärtat illustrerat med två patientfall. Och sen gå över till immunrelaterad biverkan i [00:02:00] centrala nervsystemet där jag också visar två exempel på patienter som drabbats av detta.

Och sen en kort sammanfattning. Om vi börjar med En liten förenklad bild av vårt immunförsvar så är det ju så att i immunförsvaret har vi checkpoints kontrollstationer som gör att vi har en lagom grad av aktivering när vi behöver aktivera immunförsvaret för att vi har en infektion eller något annat.

I princip vad de här gör är att de stänger av immunceller eller T-celler framför allt när det blir för mycket aktivitet i immunförsvaret och det vi gör då när vi behandlar med sådana här checkpoint-hämmare som ju kan vara PD-1 eller PD-L1-hämmare eller CTLA-4-hämmare snart även LAG-3-hämmare det är att vi Kopplar ur bromssystemen i de här checkpointsen så att vi [00:03:00] får ett mer aktivt immunförsvar.

Och det här medför vissa risker, nämligen risker för att man får autoimmuna reaktioner i kroppen. De här autoimmuna reaktionerna kan ibland vara väldigt kraftiga och då måste vi dämpa dem, då använder vi ofta cortison eller någon annan immuncentricid behandling för att då återställa den här balansen och stoppa den autoimmuna reaktionen De här autoimmuna reaktionerna kan uppstå precis var som helst i kroppen och på ett ganska oförutsägbart sätt.

De flesta debuterar inom de första sex månaderna men de kan även komma senare. De riktigt allvarliga biverkningarna har en tendens att komma väldigt tidigt faktiskt, ibland efter en, en eller två behandlingar. Men Lyckligtvis är det så att den absolut största majoriteten av biverkningar är ganska milda [00:04:00] och ganska lätta att hantera.

Men det finns en liten grupp med riktigt allvarliga biverkningar. Och de allra allvarligaste biverkningarna är biverkningar i hjärtat och biverkningar i hjärna och ryggmärg De kan vara livshotande. Vi börjar med hjärtat. Här är ett patientfall. Det en kvinna med trippelnegativ bröstcancer. Hon startade neoadjuvant behandling med en kombination av pdf-tämmare och cytostatica.

Alltså en behandling för att krympa den avancerade primärtumören och lymphkörtelmetastasen. När de ska få sin tredje behandling med den här kombinationen så tar de både ett EKG och prover som inkluderar TNI, alltså troponin E, innan behandling nummer tre. Dagen efter behandlingen så söker hon med [00:05:00] bröstsmärta och detta rör sig om en helt ung, frisk person.

Man tar prover, hon har ett skyhögt troponin E och även ett förhöjt antipro BNP. Hon har nytillkomna EKG-förändringar och hon har en begynnande sviktbild på UCG. Hon får väldigt intensiv immunsuppression och får även intensivvård men avlider i Sin hjärtbiverkan. Det här är en bild på hennes, ett UCG som gjordes när hon låg på intensivvården.

Och som ni ser så har hon i princip ingen rörlighet alls i hjärtat Hon har en i princip omätbar ejektionsfraktion. Så en extremt allvarlig biverkan. Här är ett annat exempel på en patient som hade en hjärtbiverkan som var lite lurigare på ett sätt och mildare. Det var en patient som hade [00:06:00] en annan cancer men som startade adjuvant behandling med PD-1-hämmare.

Andra behandlingen så ringer han sin kontaktsköterska och då känner han sig lite svag i benen. Han blir lättare anfådd vid ansträngning och så har han fått ett hängande ögonlock, men bara på vänster öga. Man tar prover. Han har ett högt CK, högt myoglobin och ett högt CRP. Han har ett fröjt troponin I, inte lika extremt högt som förra patienten men ett tydligt fröjt troponin I.

Han har också nytillkomna EKG-förändringar men ett väsentligt normalt UCG. Den här patienten hade inga kardiella besvär, men han hade ändå en hjärtpåverkan. Han hade något som man ska vara väldigt uppmärksam på när det gäller muskelsvaghet. Han hade myosteniliknande symtom, i hans fall med ett hängande ögonlock.[00:07:00]

På vänster sida som ni ser på bilden men man kan också ha nytillkommet dubbelseende, bulbära symptom som svårt att svälja, svårt att tugga, förändrad röst. Det här är väldigt allvarliga symptom som tyder på en allvarlig myositbild egentligen och det är ofta kopplat till en samtidig påverkan av hjärtat.

Så att det är viktigt att patienter som söker med muskelsvaghet och framförallt de här bulbära och oculära symptomen att även ta T9 och EKG. För sammanfatta, man kan söka med kardiella symptom om man har en myokardit men det kan också vara en myositbild som dominerar och framförallt om man har de här myosteniliknande symptomen så ska man vara på sin vakt för det kan vara farligt.

Vilka prover ska man ta på de här [00:08:00] patienterna? Ja det är inga konstigheter egentligen. Man tar troponin 9 och ett antiprobenp i tillägg till då CK, myoglobin, CRP, leveprover och tyroideastatus och rutinprover. Sen är det jätteviktigt att göra ett EKG och också ett UCG. Ibland tycker kardiologerna att man ska göra ett MR-hjärt också och eventuellt myokardbiopsi.

Vad som är viktigt att veta är att troponin E och eller EKG-förändringar finns i princip alltid vid myokardit. Här är en bild som beskrivs i en artikel som beskrev två dödliga fall av myokardit efter behandling med checkpointhemmare och den sammanfattar här väldigt fint dels EKG-förändringarna ni ser högst upp.

Sedan ser ni bilden där som visar infiltration av [00:09:00] T-celler i hjärtmuskulaturen och ni ser att det är en massiv infiltration av T-celler Bild F här är också jätteviktig för den visar att det är inte bara i hjärtmuskeln som man ser en infiltration av T-celler Man ser det även i både glattmuskel och skelettmuskel.

Man tror att i många fall är den här myokarditen orsakad av att T-cellerna har börjat reagera på ett kropps eget muskelprotein. Det är därför man får en sån här panne. Påverkan av både kardiellmuskel, glattmuskel och skelettmuskel. Så detta är en väldigt farlig biverkan som man ska hantera. Man ska hantera den snabbt.

Patienterna ska oftast läggas in med telemetrieövervakning. Man behandlar väldigt aggressivt Gramsdoser med metylprednisolon intravenöst. Pulsdosering 3-5 dagar Om patienten har väldigt [00:10:00] högt geni påverkad så ska man väldigt snabbt vid utebliven effekt av första dosen kortison lägga till abatacept som är ett kraftigt immunhämmande läkemedel Man kan även överväga att ge cellcept, mykofenolsyra och även IL-6-hämmare.

Det är en väldigt aggressiv behandling och det är för att man inte har tid att vänta in en försämring på de här patienterna. Dödligheten vid samtidigt myosit och myokardit är upp mot 50%.

Ursäkta nu hoppar jag bakåt. Nu ska vi gå över till en annan väldigt allvarlig biverkan och det är biverkan i centrala nervsystemet. Vi börjar med ett exempel. Det här en patient. Den här patienten hade ett malignant melanom. Han hade stora hjärnmetastaser som ni ser på bilden här. Han fick en kombinationsbehandling med både ipilimumab och nivolumab.

Han gjorde en [00:11:00] ny MR efter två behandlingar med tre veckors mellanrum. Fyra veckor efter första behandlingarna. Och redan där ser man en jättefin effekt på hjärnmetastaserna som krymper. Sen kommer han in direkt efter den fjärde och sista behandlingen med hög feber Förvirring är lite annorlunda i sin personlighet och svårighet att hålla syresättningen i blodet.

Man tror det är en infektion samt antibiotika men han blir sämre efter två dagar. Då han paretisk i benen och tappar i medvetande så att han får sövas Det läggas in på IVA, man gör en MR där och den MR ser man spritt i hjärna och i ryggmärg sådana här lesioner de här vita områdena som de blå pilarna pekar på, det är en typ av inflammatoriska lesioner han har en bild som är en akut [00:12:00] disseminerad encefalomyelit Och ni ser också att hjärnmetastaserna som man hade tidigare är nu helt borta, men han har en potentiellt dödlig inflammation i centrala nervsystemet.

Han ligger nedsövd i sju dagar, han får massiva doser immunsuppression med återigen gramsdoser kortison den här patienten får cellcept, han får cyklofosfamid och han förbättras gradvis. Men det är väldigt långsam återhämtning. Det tar närmare ett halvår för honom att kunna lära sig gå igen och då med stöd.

Så en väldigt plågsam progress. Så en utmärkt respons på behandlingen men en nästan dödlig toxicitet. Här har vi ett annat exempel på en patient som inte hade någon påverkan på hjärnan men som däremot fick en kraftig inflammation i hjärnan Ryggmärgen, också ett väldigt [00:13:00] dramatiskt sjukdomsförlopp. Han hade också fått sån kombinationsbehandling med PD-1-hemmare och CTLA-4-hemmare och det kan säga att det är framförallt vid de behandlingarna som det är risk för CNS-biverkningar och faktum är att frekvensen är så pass hög som 5 % av flera oberoende studie visat.

Sen är inte alla så dramatiska som de här fallen som jag har visat här. Den här patienten blev plötsligt paretisk i benen från att vara arbetsför så blev han sängliggande på väldigt kort tid. Han fick förstoppning och han fick urinretention. Här är en viktig sak, han gjorde en akut MR i helrygg den var totalt blank.

Av en tillfällighet så skulle han också göra en PET-CT-undersökning och på PET-CT ser man tydligt en kraftig inflammation i ryggmärgen Det ser ni i den där lilla bilden Röda rutan ser ni i ryggmärgen är svart den ska inte synas på en PET-undersökning. Man ser det även på tvärsnittsbilden där av en kota.

Även den här [00:14:00] patienten fick pulsbehandling med solumedrol efter bara två, och han fick även tillägg av mykofenolsyra. Det tog bara två dagar innan han kunde gå igen. Efter sex veckor gjorde han en ny PET-CT och då var allting återställt. Han var inte helt fysiskt återställd men han kunde både gå och småspringa.

Magen fungerade och han kastade vatten som vanligt. Om man är väldigt uppmärksam ska man se en intressant sak på den här patienten. Mellan de här två undersökningarna har han bara fått extremt kraftfull immunsuppression. Både höga rosakortison och mykofenolsyra. Trots det kan ni se hur levemetastaserna som man ser i den vänstra bilden faktiskt försvinner under den här perioden.

Så att det lokala immunsvaret i tumören är uppenbarligen fortsatt aktivt Trots den kraftiga immunsuppressionen.

Renske Altena: Max får jag bara hoppa in en fråga för då är [00:15:00] det väldigt imponerande men hjärtat då? För den är mycket mer avvikt. Är det artefakt på PET-bilderna?

Max Levin: Ja, hjärtat är väldigt svårt att bedöma på PET-bilder för det kan variera jättemycket.

Så ibland så gör man PET med hjärtfrågeställning måste man göra det med ett speciellt protokoll. För hjärtat är extremt hjärnan lyser alltid på PET för hjärnan använder socker för sin energiproduktion. Hjärtat är extremt flexibelt hjärtat kan använda PET, det kan använda socker. Så det beror lite på...

Det ser helt enkelt ut så, man måste standardisera för att ha en riktig bild av hjärtat. Men jag håller med, det slår ändå. CNS-biverkningar är verkligen en svår diagnos. Det är lättare om det betyder flamning, flamning i benen som patient nummer två. Men ofta är det mer generella symptom som feber, förvirring, ofta personlighetsförändring, [00:16:00] Ibland mer meningit-symptom som ljusskyggighet huvudvärk.

Det viktiga är att ha möjligheten i åtanke. Hur diagnostiserar man det? Jo, man måste ju först och främst göra en MR-undersökning av hjärna och ryggmärg. Men då är det viktigt att komma ihåg att denna är ofta normal, så en normal MR utesluter inte alls att röra sig om en CNS-inflammation Blodprover är ofta avvikande och det ska vi komma tillbaka till och för att få diagnosen måste man göra en lumbarpunktion på patienten.

Det som avviker i blodproverna är att om man analyserar hjärnskademarkörer i blod som neurofilament light och S100B så är de ofta höga när man har en CNS-inflammation. Här kan ni se dynamiken på en patient. S-fetundra ser ni [00:17:00] pikar när han får en CNS-biverkan, den här patienten har den meningitbild Och på bilden bredvid där ser ni att även neurofilament light pikar när han har den här biverkan Sen när han får en immunsuppression så normaliseras värdena CRP är väldigt ofta högt hos de här patienterna Samma patient igen, CRP-kurvan är grönt, ni kan se piken i CRP i anslutning till att han får symtom Men faktiskt en oväntad sak och det är att leverprover ofta är förhöjdare Det kan vara en ganska diskret ökning men man ser ofta en dynamik i leverproverna.

Hos de allra flesta 80% eller något har det. Ser ni alat hos patienten i orange hur det pikar precis samtidigt med symptomen. Det här visade Sara Bjursten som är en kollega här i ett arbete som publicerades i Biomedicine [00:18:00] för ganska exakt ett år sedan faktiskt. De här resultaten framförallt med NFL har sedan verifierats av en helt oberoende forskargrupp i en annan population och de får i princip identiska resultat där.

Så det kan vara viktigt ledtråd analysera det i blodet men man kommer inte ifrån att man måste göra en lumbalpunktion som brukar visa en lätt till måttlig höjning av vita blodkroppar i likvor och förhöjt albumin eller albumin-kvot. De här två hör till kriterierna som man måste liksom uppfylla för att ha en CNS-inflammation och Men i tillägg till det kan det vara bra att veta att flera cytosiner som CXCL13, CXCL10 och IL8 är ofta fröjda i likvor.

Och hjärnskademarkörer är ofta väldigt höga som NFL och LGFAP. Sen måste man [00:19:00] såklart utesluta att det rör sig om en infektion när patienter söker med sådana här symtom. För det är ju en differentialdiagnos såklart Det finns kriterier som man ska uppfylla för att ha en CNS-inflammation. Man ska ha symptom som överensstämmer med en cefalit, meningit eller myelit liknande bild.

Man måste utesluta en annan orsak, cancerprogression, infektion, strålnekros och så vidare. Man måste påvisa en CNS-inflammation genom att man antingen har förhöjda vita illikvor Och eller att man har fröjt protein i likvor. Sen så ska man förbättras av immundämpande behandling och eller uppehålla av immunterapi.

Det här är publicerade kriterier som egentligen de är här inte tagna ur tomma luften, detta är egentligen en modifikation av de kriterier som redan finns för autoimmunen [00:20:00] encefalit.

Om man har en patient som har allvarliga symptom som våra två patienter hade då är det lite samma sak som allvarlig hjärtbyverkan. Man måste behandla riktigt kraftfullt från början. Man har inte råd att vänta på att patienten blir sämre Det är samma typ av behandling. Ett gram etylprednisolon som man ger intravenöst i tre till fem dagar.

Man kan lägga till mykofenolsyra om man inte tycker att responsen är så bra. Man kan även ge IVIG-behandling Man kan dessutom överväga IL-6-sämnare och man kan även ge cyklofosfamid. Neurologen på alla sjukhus har ett protokoll för hur man ger cyklofosfamid för det används även vid autoimmuna encefaliter.

Självklart så ska man ju vid CNS-biverkan alltid [00:21:00] göra det här tillsammans med neurologer på samma sätt som man hanterar hjärtbiverkningar tillsammans med kardiologen Men det är självklart Så samma sak som vid myokardit behandlas snabbt och underbehandla inte. Risken för underbehandling är mycket större än risken för att man överbehandlar.

Som vi sammanfattar. Myokardit, farlig biverkan, viktigt att veta att den kan förekomma utan kardiella symptom. Det kan vara snarare ett symptom på myosit som är det dominerande. Och om man har det så är samtidig förekomst av myosteniliknande symptom en larmsignal. Då ska man alltid vara på bettet.

CNS-biverkan, också farlig. Och viktigt att veta att MR ofta är normal så att man inte nöjer sig med MR. Blodprover som vi gick igenom kan ge en ledtråd. Och för att ställa diagnosen behöver man göra en normal protokoll. [00:22:00] Ja, det var det jag hade tänkt säga. Tack så mycket.

Renske Altena: Underbär. Otroligt nyttigt och viktig information, Max.

Stort tack. Ja, en fråga som är inte ovanligt att den kommer upp. Det är det där att när man sätter in högdåskortison eller immunmodulerande behandlingar. Finns det då risk att man minskar effekten av checkpointhemma behandlingen?

Max Levin: Alltså det är rimliga... Svaret på den frågan är att ja, det gör det säkert för att kortison och mykofenolsyra och även infliximab det är ju kraftigt immunhämmande läkemedel så att det finns säkert en risk för det och det finns arbeten som visar att framförallt en hög pikdos av kortison [00:23:00] Är associerat med en sämre respons om man tittar väldigt brett på biverkningar i stora material.

Samtidigt så är det så att patienter som får biverkningar har ju som grupp betraktat en betydligt bättre respons än de som inte får det. Och sen så de här patienterna med de här väldigt allvarliga biverkningarna de har ofta en helt extrem immunaktivering som man liksom måste dämpa. Så att där har man inte riktigt nått val, men frågan är jätteviktig för jag tror vi använder väldigt mycket kortison i vår biverkningsbehandling, ofta under lång tid.

Antagligen kan det vara så att om vi kunde ge mer riktade behandlingar från början, det finns många riktade IL-6-hemmare, IL-17-hemmare till en F-hemmare. Så tror jag att risken hade varit mindre eller jag tror att den negativa påverkan på tumörsvaret hade [00:24:00] varit mindre. Men detta är ett stort fält och det är fortfarande mycket vi inte vet där.

Men den grupp vi behandlar med immunsuppression har redan en väldigt kraftig immunaktivering.

Renske Altena: Ja, och därmed en bättre prognos möjligtvis, eller en högre chans att få bra effekt av Säkert på ett hemma på handlingen. En annan sak som jag funderade på. Det är en typisk grej när man går hår. En patient kommer fredag kväll klockan elva.

Med sin myokardit. Eller en annan immunmedierad biväkning. Ska man då ge en dos höjd dos kortisol? Eller ska man avvakta och göra diagnostik? Kan man förstöra sin diagnostik genom att sätta in kortisol?

Max Levin: Min uppfattning är att har man en misstanke om en allvarlig biverkan av immunterapi [00:25:00] och ofta är den misstanken särskilt hög vid olika typer av kombinationsbehandlingar och det kan vara med både annan checkpointhemmare som vi ser till A4-hemmare men även med cytostatika och vissa TKI-er.

Alltså har man en misstank och klockan är liksom 11 på kvällen så ge en rejäl dos solumedrol säger jag. Sen kanske finns det säkert andra som tycker annorlunda men det tycker jag att man kan göra. Och ofta är ju förbättringen väldigt snabb på den behandlingen. Och jag tror inte diagnostiken av till exempel...

Myokardit direkt försämras av det, för TNI och EKG är i princip 100% igen. Så den diagnosen ställer man jättesnabbt. CNS-biverkningar, det inte alltid man kan få till en LP, hur lätt som helst mitt i natten Då måste man börja behandla innan.

Renske Altena: Sista frågan som jag hade [00:26:00] Max, det är om man vill läsa mer, vad tycker du är bra riktlinjer eller källor som man kan vända sig till, till exempel för att kolla upp doseringar av olika immunsuppressiva eller ett flödesschema?

Max Levin: De riktlinjer som Vi använder mest de ESMO-guidelines som jag tycker generellt sett är bra.

De stora guidlines är ju ASCO, ESMO och SITC-guidelines.

Renske Altena: De

Max Levin: är jättebra allihop och de är rätt samstämmiga, det är ganska små skillnader. Så att i princip tycker jag att man kan följa dem, då gör man liksom rätt. Men vid alla allvarliga biverkningar så ska man liksom kolla upp litteraturen för det kan komma ganska fort nya rön där.

Så att det tycker jag, [00:27:00] det är de vi använder.

Renske Altena: Så första led... Ska man vända sig till Esmo.

Max Levin: Exakt. Och

Renske Altena: sen när man ska gräva djupare. Oftast hamnar ju några dagar När det börjar bli tydligare med diagnostik Och hur bekänt det svärar på behandlingen. Ja.

Max Levin: Ja men så brukar vi göra. Och höra av sig till. Till personer.

Kolleger på andra sjukhus är också väldigt bra.

Renske Altena: Ja, särskilt för att det är så sällan de här biverkningarna uppstår men de kan uppstå hos vem som helst var som helst. Precis. Okej då avslutar vi det här webbinariet. Jag är jättetacksam. Så återigen stort tack till dig för en väldigt bra föreläsning och tack ni alla som tittade, lyssnade och jag hoppas att ni tyckte det var lika lärorikt som jag gjorde det.

Och vi ses snart igen. Hej då!

Undertexter [00:28:00] Amara.org