Kolorektalcancer

Här kan du se avsnittet i SOF:s föreläsningsserie: Kolorektalcancer

Föreläsningen handlar om kolorektalcancer, en av de vanligaste cancerformerna globalt, och tar upp både allmänna fakta och nya utvecklingar inom området. Kolorektalkancer är den tredje vanligaste cancerformen globalt och den näst vanligaste dödsorsaken i cancer. Forskning har visat en ökning av fall hos personer under 50 år, vilket väcker oro. Nya studier undersöker bland annat mutationssignaturer och riskfaktorer som tarmfloran. Föreläsningen diskuterar även vikten av screening för att minska dödligheten och nya behandlingsmetoder, inklusive immunterapi och kirurgiska ingrepp.

(denna sammanfattning är AI-genererad och inte korrekturläst, scrolla ner för en fullständig utskrift av webbinariet)

Föreläsare: Mats Perman, överläkare onkologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Moderator: Renske Altena, överläkare i onkologi och internmedicin, docent Karolinska Institutet

Arrangörer:

Fullständig utskrift:

Renske Altena: [00:00:00] Hej

och Välkomna igen till nästa avsnitt i vår utbildningsserie med webbinärs organiserat utifrån Svensk Onkologisk Förening. Jag sitter nu med Mats Speerman som är onkolog i Göteborg på Södra skuldförsäkringssjukhuset. Mats kommer att prata om... Hålla räckta av cancer, några allmänna saker och även nya utvecklingar och framtidsspänningar, eller hur Mats?

Mats Perman: Det stämmer.

Renske Altena: Ja, jättefint och tack att du är med och tog dig tid att sitta med oss och föreläsa och jag ser mycket fram emot att lyssna på [00:01:00] det så varsågod, du får gärna börja

Mats Perman: Tack så hemskt mycket för inbjudan! Mats Perman heter jag. Själv skulle jag skulle beskriva mig som framförallt kliniker. Börjar bli hyfsat erfaren, GI-onkolog och alltmer subspecialiserad mot kolorektal cancer - som är ämnet för detta webbinarium. Kolorektal cancer är den tredje vanligaste cancerformen globalt och det är bara cancer med ursprung i bröst och lunga som har en högre incidens i världen än kolorektal cancer, så det är en vanlig utbredd cancerform. Kolorektal cancer är också den andra vanligaste dödsorsaken globalt i cancersjukdom. Endast lungcancer dödar fler. Det dör nästan en miljon årligen i kolorektalkancer Det finns en rätt så stor variation vad gäller incidensen globalt och man kan säga att icidensen samvarierar med ekonomisk utveckling. Så på den översta bilden - ju mörkare desto vanligare är sjukdomen - och ni ser Australien, Västeuropa och Nordamerika. Om vi tittar på den nedre kartan som beskriver mortaliteten 2012 bland män globalt, så är det faktiskt så att I de allra rikaste länderna där det har varit en stadig incidensökning så har mortaliteten börjat sjunka över tid och nu börjar man även se att incidensen sjunker. Sverige är lite i en mellankategori. Incidensen [00:03:00] fortsätter att öka men mortaliteten sjunker. Nu stiger mortaliteten - ni ser Argentina, Ryssland, -alltså i länder med medelhögt ekonomiskt index. Så det här är ett folkhälsoproblem och problemet varierar med var ett land befinner sig i ekonomisk utveckling. I svensk population - det här är från cancer i siffror 2021 - så ser vi att i andel av alla cancerfall vad gäller colon ligger på cirka 7% och i tillägg då med rectum som vi ser på höger sida så kommer vi upp i att 10% ungefär av all diagnostiserad cancer i landet utgörs av denna cancerform. Om vi går ner i bägge tabellerna så ser vi faktiskt en [00:04:00] förbluffande lik relativ femårs och tioårsöverlevnad mellan dessa cancerformer. Det är ganska adekvat att diskutera i termen kolorektalkancer utan att göra epidemiologiskt så stor skillnad mellan tumörformerna. Det här är från svenska kvalitetsregistret Det här är på colon. I vilket stadium presenterar sig patienterna vid diagnos idag och det jag vill göra er uppmärksamma på är den gröna grafen som är alltså spridd sjukdom. Fortfarande är det cirka 20% av alla patienter som får ett diagnosbesked som vid diagnos har spridd sjukdom. Vad gäller relationen mellan insjuknande och dödlighet så skiljer sig colon och rectum i Sverige lite. Till vänster så ser vi något som vi också nästan ser med generellt cancer [00:05:00] i Sverige. Att incidensen ökar men mortaliteten sjunker. Det blir ett ökande gap som vi då tycker är bra och colon liknar väldigt mycket bröst och prostata Rektalkancer har inte skapat ett liknande gap, mortaliteten sjunker inte i samma takt ej heller ökar incidensen. Medianåldern är relativt hög eller har legat kring 72–73 år vid insjuknande och det här är dödstal i tre cancerformer i de äldre åldersgrupperna i Sverige. Då har vi colon högst, sen har vi bröst i mitten och så har vi rectum och då ser vi tydligt att det här är en cancerform som folk dör i i livets slut i rätt stor utsträckning.[00:06:00] Men om vi tittar i åldrarna 40-74, vi har rektum i botten men där ligger faktiskt kolon och bröst väldigt lika med en glädjande nedgång generellt Men om vi ska prata om förlorade levnadsår som jag tycker är ett viktigt mått så är det faktiskt så att även om medianåldern är relativt hög vid insjuknande så tar coloncancer en betydande del av människors liv och är alltså att räkna som ett folkhälsoproblem. Riskfaktorer har jag kallat the usual suspects, rökning, alkoholövervikt, högt intag av rött kött, lägre intag av frukt och grönt. Och så har vi den här svårigheten att avgöra vad i komponenten ohälsosam livsstil är. Är det mest farligt om det är att sitta still eller om det är [00:07:00] födointaget som hör till att sitta still eller om det är övervikten i sig. En specifik riskfaktor för kolorektalkancer är de inflammatoriska tarmsjukdomarna som ökar risken för utvecklande av cancer. Men man har fortfarande fog att kalla detta för åldrandets sjukdom. Vi ser insjuknande i åldersklasser att det stiger rätt dramatiskt efter 70-75 års ålder och det är väl inte så konstigt. Sjukdomen uppstår i tarmslemhinnan som har ett behov av, och förmåga till, regeneration under hela livet. Om vi tänker oss en klassisk multi-hit, multi-step-modell för carcinogenes kommer till slut ett tillräckligt antal förändringar på gen- och epigenetisk nivå att ansamlas och leda till utveckling av kolorektalkancer. Men, [00:08:00] Om vi ska prata om förändringar och trender och vad som märks epidemiologiskt har det senaste året senaste åren, synts en markant ökning i relativa termer av fall med debut under 50 års ålder, så kallad early onset colorectal cancer. Fortfarande är alltså gruppen relativt liten i absoluta tal men fenomenet oroar och står till största del utan förklaring. Nu får ni tittare på det här webbinariet ta del av väldigt färsk forskning Det här är en artikel som publicerades i veckan som Accelerated Article Preview in Nature och den var faktiskt kommenterad i brittisk dagspress, alltså i tabloids -vilket kanske inte hör till det vanligaste, eller cancerforskning. Men unga människor som dör i kolorektalkancer, uppmärksammas i media, en del av dem [00:09:00] bloggar, så det är också ett uppmärksammat fenomen i allmän media. Här är ett konsortium som har tittat på mutationssignaturer och kopplat det till mikrobiomet, alltså tarmfloras subpopulationer. i bakterier och där man sedan tidigare känner till att ett sådant begrepp som E.coli innebär väldigt många stammar och några är hälsosamma några är mutagena. Ni behöver inte lusläsa slutsatserna i detalj men det man finner är att signaturer som man förknippar med mutagena E. coli-stammar tre och en halv gånger vanligare i de fall där sjukdomen har brutit ut före 40 års ålder än hos de [00:10:00] över 70. Och att det är en ganska direct hit tidigt i cancerutvecklingen. Så här har man både observationer epidemiologiskt, man har en plausibel mekanism och det här har väckt en hel del uppmärksamhet. Alldeles för tidigt att säga att fenomenet med early onset colorectal cancer har hittat sin lösning. Men det faktum att vi ser det i många olika länder och att vi ser inget entydigt mönster hos våra nya unga patienter heller här hemma talar för någon slags pandemisk riskfaktor. Och ett lästips, jag är inte tillräckligt påläst om biomets och biomets komponenter och eventuella mutagena stammar hos E. coli. Det här är en [00:11:00] bra översiktsartikel. Några ord om screening. Det finns evidens för att screening minskar dödligheten i kolorektalkancer och EU har sedan länge rekommenderat sina länder att införa det. Det finns olika metoder. Det kan antingen vara test av blod i avföringen, enbart sigmoideoskopi eller koloskopi Oavsett metod så vet vi att det är en kostnadseffektiv metod att minska inte bara mortaliteten relaterad till kolorektalkancer utan förändra också stadiefördelningen med två till tre gångers ökning av patienter med höggradig dysplasi och tidig cancer i kolon och rektum. Screening har införts ojämnt i Sverige men omfattar nu samtliga regioner Först ut var Stockholm redan 2008 och det går faktiskt att titta på statistiken uppdelat på region och se att det har en [00:12:00] ganska tydlig påverkan på Stockholms cancerspecifika dödlighet i kolorektal cancer åren efter att screeningen kom igång. Förklaringsmodeller och subtypning ska jag nämna lite kort. Det finns en klassisk adenoma adenocarcinoma sequence beskrivning av hur normal tarmslemhinna går in i ett preneoplastiskt och sen neoplastiskt stadium och det bildas adenom som tarmslemhinna Sedan ansamlas fler mutationer och det blir då ett adenokarcinom. Det är också tanken bakom screeningens ena avsikt att avlägsna polyper i samband med screening för cancer. För cirka 15 år sedan gick man vidare och [00:13:00] tittade på RNA-nivå och delade då in i Molecular Subtypes kolorektalkancer. Man har i snart tio år pratat om konsensus Molecular Subtypes C1-4. Det har väl varit intressant men det har faktiskt haft väldigt lite impact på hur vi behandlar patienterna och har egentligen inte gett oss så mycket verktyg Sen har man försökt att koppla det här till kliniska fenomen och man pratar om. Det här är inget ni ska titta på i detaljer, men man pratar om kolorektal cancer och de här subtyperna på en skala där man mot höger i den här figuren har mikrosatellitinstabila [00:14:00] hypermuterade tumörer som har sin uppkomst i antingen familjärt neddärvda defekter i proofreading- systemen eller förvärvade sådana med olika metyleringar som också skadar cellernas förmåga att kontrollera sitt genom efter delning. Mikrosatelliter är alltså olika meningslösa gensekvenser som ansamlas och väcker immunförsvaret. Det är förhållandevis liten del av kolorektalkancer som är renodlat mikrostatelitinstabila. För den gruppen är det dock glädjande att immunterapi de senaste åren på ett dramatiskt sett har ändrat spektrat. Mer åt vänster i den här figuren pratar man om de undergrupper som kännetecknas av kromosomal instabilitet. Så här är ytterligare ett försök att på ett ganska schematiskt sätt dela in de olika formerna av kolorektalkancer. [00:15:00] Inte heller tillräckligt detaljerat för att kunna leda till skarp prediktiv information egentligen Jag vill lyfta fram lite aktuell forskning. Jag är stolt över att vi har duktiga kollegor i landet. Det här är UCAN-gruppen med forskare i Umeå och Uppsala som bedriver befolkningsbaserad translationell forskning. Den här studien är publicerad i somras. Är man aktiv i Sverige så känner man igen någon eller några av namnen i författarlistan. Kort, vad är det man får när man tittar med helgenomsekvensering på mer än tusen patienter i ett befolkningsmaterial i Sverige? Jo, bilden blir oerhört mycket mer komplex än den här [00:16:00] CMS-Indelningen som man tidigarehar gjort. Och i det här materialet till skillnad från tidigare, har man också outcome för patienterna. Man vet också hur det har gått på lång sikt för de olika patienterna. Här är en förteckning över alla de drivers som man tycker sig ha kunnat identifiera. Det uppgår till totalt 96 stycken Och man har också kollat eller kunnat visa vilka som uppstår väldigt tidigt och vilka som uppstår efter medellång tid och sent.

Och jag citerar här efter halva texten. Among them TP53 och 17P loss are known early mutations that are frequently found in multiple cancers. Och sen har man APC, KRAS BRAF TP53, mutations, drive, corrective cancer development. Och så notera, [00:17:00] - jag ska inte läsa förkortningarna, det blir bara plågsamt för er men avslutar man, ”are previously unknown early events in cancer”. Det vill säga det finns mycket kvar att upptäcka och mycket kvar att karaktärisera Och författarna konkluderar också att försöker man dela in deras kategorisering i subtyperna de enkla fyra så blir det inte helt tillfredsställande Kanske behövs det sex underkategorier som de föreslår också utifrån prognostiska fakta. Det är ett faktum att jobbar man med kolorektal onkologi så är det kirurgerna som är kungar och drottningar Inte bara vid primär kirurgi, men också vid metastaskirurgi som är ett relativt stort paradigm vid de här diagnoserna. [00:18:00] För att belysa det

• det här är från det nya vårdprogrammet som är på gång att publiceras. Innehållsförteckningen för kapitel 14 som handlar om behandling vid metastaserad sjukdom. Och då kan man se här att 14.3, kirurgiska och andra ablativa interventioner vid metastaserad sjukdom tar minst lika stor plats som antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad tjock och ändtarmscancer. Så samarbetet och involveringen av kirurgiska metoder är lika viktigt vid spridd sjukdom nästan som i den primärt botande situationen Och en av nyheterna i nya vårdprogrammet det är att på en liten grupp utvald selekterade patienter kommer vi nu erbjuda levertransplantation vid liver only disease som är stabil [00:19:00] ,där primärtumören är borta och där inga andra metoder står till buds för att åtgärda sjukdomen i levern. Det bygger på en studie som heter Transmet, fransk-belgisk. Och ja, här ser man då effektskillnader mellan att bli transplanterad och få palliativ kemoterapi respektive att bara få palliativ kemoterapi. Hade ett onkologiskt läkemedel haft den här effekten? Så ja då vet ni hur det brukar låta vid kongresser. Det är alltså imponerande effekter fortfarande av vissa kirurgiska interventioner vid den här sjukdomen. Det gör också att att vara kolorektalonkolog, det gör att man sitter ofta på MDK och CAVE att försöka läsa den här figuren i detalj, men det här är faktiskt en ny lathund som kommer finnas som appendix med vårdprogrammet när det publiceras. Och det är bara för att ge er en inblick i komplexiteten när [00:20:00] man då har både onkologiska behandlingsmetoder och kirurgiska behandlingsmetoder att varva, att välja bort eller att välja olika sekvenser. Så det är något som jag tycker är kul med kolorektal cancer. samarbetet med kirurgen och andra interventionister och även våra strålkollegor i sjukdomens alla stadier. Här finns områden där vi inte har regelrätt randomiserad evidens att luta oss emot och ändå måste vi fatta beslut som ska vara bra för patienten och är likartade över landet. Så lite nu mer specifikt om våra behandlingsmetoder vid den här sjukdomen och en ganska summarisk dragning där jag också ska försöka fånga trenderna och framtiden. Kolorektalcancer-onkologi är en relativt sen gren, man kan [00:21:00] väl säga att onkologi överhuvudtaget - örst var det barncancer och blodcancer och sen när det gick över till solida tumörer så har det varit bröst, gyn, sen lunga och så kan man säga att kolorektal kommer in och som tillsammans med prostata övre GI är då relativt sent utvecklade som behandlingsgrenar jämfört med de övriga solida tumörformerna. Varför då? Ja, relativt hög medianålder vid insjuknande. När jag började som onkolog inom det här så var det lite gängse att patienterna över 75 kanske överhuvudtaget inte skulle vara kandidater för behandling Både botande tilläggsbehandling eller lindrande behandling, men det där har lyckligtvis svängt för gruppen är ju precis i de ålderskategorierna och det är de vi behöver hjälpa. Men det [00:22:00] leder alltså till ett smalare terapeutiskt fönster och en högre acceptans med stigande ålder för sjukdomens naturalförlopp. Och som sagt, fram till nu få insjuknande under 50 år. Det gör något med en cancerform när vi har fler unga insjuknande. Det blir en större press på att utveckla nya behandlingsmetoder, nya prediktiva metoder Och, sen som kollegorna i UCAN-samarbetet så flott har illustrerat, det är trots försöken att schematisera i enkla kategorier en molekylärt mycket heterogen sjukdom. Vad kan då onkologisk tilläggsbehandling idag till kirurgi vid kolorektalkancer åstadkomma? Ja, vi räddar liv vid adjuvant-neoadjuvant-cytostatiskabehandling av koloncancer, stadium 3 och i någon mån vid stadium 2. Kanske vid stadium 3 [00:23:00] och 2 rektalkancer och det där har inte sin förklaring varför får vi mindre effektskillnader eller ingen effektskillnad alls när vi lägger till systemisk behandling vid rektalkancerkirurgi jämfört med koloncancer.

Vi räddar liv när tumören måste krympas för att överhuvudtaget kunna tas bort. Det är då oftast klassisk kemoterapi tillsammans med någon målriktad behandling. Vi halverar risken för lokalt återfall vid rektalkanceroperation genom att använda preoperativ strålbehandling hos en del av fallen. Vi ökar sjukdomsfri tid vid sekundäradjuvant cytostatikabehandling perioperativt metastasresektion vid stadium IV-kolorektal cancer. Som enda behandlingsmodalitet så räddar vi liv och organ vid strålbehandling med eller [00:24:00] utan cytostatika när komplett remission uppnås vid rektalkancer. Antingen unintentionally som en biprodukt av en ambitiös preoperativ behandling så smälter tumören undan. Eller som vanligare och vanligare att man väljer det från början som strategi vid tidig rektalkancer Vi räddar liv och organ vid MSI-high kolorektal cancer, stadium 1-3 med immunterapi. Det finns flera flotta studier som visar i princip att vid tidig kolorektal cancer MSI-high kommer immunterapi att delvis eller helt ersätta kirurgi överhuvudtaget. Implementeringen haltar lite men i slutändan kommer vi hamna där. Och någonstans mellan 60–70% av patienter med spridd MSI-high kolorektalkancer går i komplett remission med immunterapi.[00:25:00] Som enda behandling så förlänger vi liv, förlänger tid med symtomremission eller symtomlindring och ökar livskvaliteten vid spridd icke-botbar kolorektal cancer Om man jobbar som onkolog på en svensk kolorektal-onkologisk enhet idag och tittar ut i ett statistiskt representativt väntrum så är medianåldern bland patienterna cirka 70 år, cirka 60% har koloncancer som orsak för besök behandling 35-rektalkancer och ytterligare 5% behandlas för någon form av tunntarmscancer eller appendixcancer. Prevalensen patienter som går hos oss och får behandling i stadium IV är cirka 60% av dem som samtidigt befinner sig på våra enheter. Mellan tummen och pekfingret att de flesta som startar upp behandling vid spridd [00:26:00] sjukdom utan betydande samsjuklighet och med gott performance status går i klinisk vardag idag i Sverige i aktiv behandling mellan 12 och 36 månader. Några riktade nedslag i det här landskapet - ja, rädda liv vid adjuvant cytostatika coloncancer stadium II Ioch i någon mån vid stadium II. Titta inte på detaljerna - här är hela studiepopulationen och uppdelat i stadium II och stadiium III. En rätt så gammal studie med adjuvant behandling I det här fallet med bara 5-FU respektive oxaliplatin. Titta i den nedre figuren overall survival på sikt mellan den röda linjen, enbart 5-FU och tillägget av oxaliplatin. Det är mycket små effektskillnader. Det är rätt så höga numbers [00:27:00] needed to treat fortfarande än idag. Det här är ett dilemma. Det är små effekter på gruppnivå Oxaliplatin-tilläggsmedlet medför och också en toxicitet som i vissa fall riskerar att bli permanent, nämligen neuropatin och vi har inga bra i klinisk praxis prediktiva markörer. Om vi tittar på de andra tumörformerna så som bröstcancer har utvecklat sig - där man använder genpaneler också för att bespara folk toxisk och i princip onödig kemoterapi adjuvant. Vi har inte kommit dit än. I syfte att förkorta oxaliplatinexpositionen gjordes en enorm studie med non inferiority,- design. Väldigt många patienter och utan att ni ska titta på detaljerna [00:28:00] observera de oerhört små effektskillnader man hittar om man ger oxaliplatin i högre dos i tre månader eller i halvhög dos i sex månader.Det här har i alla fall lett till att för en stor grupp patienter så kan vi nu erbjuda tre månader och mindre risk för kroniska neuropatier. Ja, cirkulerande tumör-DNA har vi hört länge om. Men det här är en nisch som är på gång för att vi ska bli bättre i selektion av adjuvant behandling. Och Circulate 3 är en i huvudsak fransk studie som Sverige nu har fått cancerfondmedel att kunna gå med i. Mycket glädjand! Och utan att titta på detaljerna det är kolorektal cancer Stadium III, vilket är vettigt. Det är den gruppen det finns event så att det går att få någon effektskillnad och sen så ska man ta [00:29:00] cirkulerande tumör-DNA och bete sig annorlunda i hur man skräddarsyr adjuvant behandling beroende på om det finns kvar cirkulerande tumör-DNA eller ej efter operation.Mycket glädjande att vi kommer närmare att metoden appliceras i klinisk vardag. Återigen glädjande att kunna citera duktiga kolleger. Det här är en mycket spännande studie som har drivits med Karolinska och Anna Martling som motor. Alascca-studien där man skulle testa hypotesen att acetylsalicylsyra kan påverka minska risken för insjuknande eller utvecklande eller progression av kolorektalkancer i den undergrupp som uppvisar [00:30:00] mutationer i enzymsystemet PIK3A. Och här fick patienterna 160 mg trombyl dagligen i tre år eller placebo Bara för att sätta det i sitt sammanhang, man fick skrivna 3500 patienter, man hittade 1000, men där faller 40% bort för att man inte är lämpad att äta trombyl i den här dosen i tre år. Så ett jättearbete att få fram hyfsat stora grupper, men faktiskt när vi pratar effektskillnader, en 50–60% relativ reduktion i återfall inom tre år i den här gruppen med PIK3CA eller liknande mutationer som vi vet är prognostiskt ogynnsamma. Mycket glädjande och det här kommer nog att påverka praxis världen över. [00:31:00]

Och vi har inte riktigt bestämt oss hur det här ska implementeras i svensk rutinsjukvård än. Och sen har vi det här ”räddar kanske liv, neodadjuvant adjuvantbehandling vid stadium IIoch III, rektalkancer”. Återigen så är det kurvor ni inte ska titta på i detalj men längst till vänster är den bästa studien på preoperativ strålande behandling 5x5- Gray.som är den holländska TME-studien och hur man halverar lokal recidivrisken i den övre kurvan men inte åstadkommer något med overall survival. Och en studie som kom förra året av Deborah Schrag och medarbetare där man besparade patienter radioterapi om de hade god respons på enbart kemoterapi. Och ni ser inklippt där i kurvan hur otroligt eller ingen skillnad det är i den viktiga outcome överlevnad beroende på [00:32:00] vilken behandling man har fått. Återigen, ur svenskt kvalitetsregister - till vänster andel preoperativt strålade genom åren som föll drastiskt efter att rekommendationerna ändrades 2017 då man såg att Norge och Danmark hade lika fina outcomes trots att de strålade nästan hälften av så många. Och till höger så märker ni att när vi halverar andelen strålade så påverkar det inte den sista kohortens överlevnad i sjukdomen. Så det här är en utmaning Varför lyckas vi inte påverka rektalcancers viktigaste mått överlevnad med rätt så ambitiös och massiv förbehandling? En hypotes är att den onkologiska behandlingen faktiskt inducerar en excess mortality som tar ut eventuell vinst. Det där är något som vi har unika förutsättningar i Sverige att kunna studera med vårt högkvalitativa rektalcancerregister[00:33:00] Avslutningsvis systemisk behandling med palliativ intention. Återigen lusläs inte, men fortfarande en ganska kort lista som rekommendation i vårdprogrammet. Det är klassiska cytostatika med ett eller två biologiska läkemedel i tillägg som gäller vid första linjen och vid andra linjen Det är alltså inte mer komplext än vad som ryms i två korta tabeller Och här är alltså en utmaning och en paradox. Vi vet att det finns många actionable targets. I figuren ovan så har man sammanställt alla actionable targets vid kolorektal cancer som det finns registrerade läkemedel för och i figuren nedan potentiella sådana Och återigen har jag klippt in bilden från UCAN-studien hur oerhört många [00:34:00] drivers, eller hur många och heterogent det ser ut vad gäller potentiella targets Så vad är det nu som rör sig? Ja, om man tittade på vad läkemedelsindustrin forskade på för några år sedan så var det att göra immunogent kalla tumörer varma. Det vill säga att man ville expandera gruppen med kolorektalkancer som responderar på immunterapi och det där har väl inte riktigt rönt någon framgång. Om man ska titta på vad man tittar på nu så är det väl snarare... Att arbeta med känd resistensutveckling på allt för enkla målriktade behandlingar och därför gör man studier med konjugat såsom Trastuzumab Daruxtecan som har visat goda responser i sen linje i undergruppen visserligen som är HER2 [00:35:00] amplifierad men vi vet ju med erfarenhet av bröst att det finns nyanser sen. Vi har Sotorazib uppe till höger som är en G12C-inhibitor och som har mycket låg eller ingen effekt när man använder det ensam men när man nu visar att om man kombinerar det med en EGFR-hämmare så visar det tecken på signifikanta effekter och vi har nere till vänster Amivantamab, studien på lungcancer där man alltså använder en EGFR-MET- bispecific antibody, en sån här bite som nu visar god effekt på EGFR-muterad lungcancer efter utvecklande av resistens och samma fenomen är ju ett problem vid kolorektal cancer och därför är vi flera centra nu i Sverige som deltar i studier där man implementerar det här i relativt tidiga linjer för att se om det får liknande effekter. Så avslutningsvis, [00:36:00] det här är en subspecialitet i förändring Vi kommer se fler yngre patienter som ställer högre krav, det kommer vara färre medelålderspatienter och den redan skeva socioekonomiska spektrat blir ännu skevare faktiskt när screening får större impact. För screening når framförallt patienter med mer gynnsam socioekonomi så vi kommer ha en ökad betydelse i relativa termer bland våra patienter av socioekonomiska faktorer. Det är helt tydligt att vi måste gå mot reflextestning med breda genpaneler för patienter kommer kräva det och vi kommer ha meningsfullt prediktiv information att utvinna ur detta. Det kommer ske en fortsatt utveckling vad gäller förbättrad precision i användad adjuvant-neadjuvant-toxisk behandlingmed förfinad selektion och behandling med vilka patienter med tidig rektalkancer som kan bli [00:37:00] botade med enbart strålning. Nya läkemedel som kombinerar olika signalvägshämningar Med nytt toxicitetsspektrum och naturligtvis fortsatta finansiella utmaningar för offentlig sjukvård att hantera. Svensk och Nordisk kolorektalonkologi har alla goda förutsättningar att vara del i utvecklingen om vi samarbetar nationellt och internationellt och väldigt tillfredsställande att i en sån här svepande föreläsning kunna få citera svenska kollegors fantastiska forskning. Ja, en bild säger mer än tusen ord. Renske Altena: Fint. Tack Mats för en väldigt bra överblick om det som är och det som kommer att vara i framtiden vad gäller kolorektalkancer. Det finns många [00:38:00] frågor att ställa, men det här är säkert en dum fråga. Men apropå svensk forskning, och jag håller helt med, är fantastiskt att man kan referera till studier från sina egna kollegor. Men i Alaska-studien vet du, varför selekterade man patienter som hade en tumör som var PIK3C-ammuterad för trombin? Är det för att de hade sämre... Prognos och ökat risk för återfall eller finns det en tumör biologiskt eller mekanistiskt? Mats Perman: Ja alltså hela ASA ASA-paradigmet bygger på först observationella studier en association med ökat användande av ASA på andra indikationer och lägre uppkomst av kolorektalkancer. Och... Sedan har man försökt [00:39:00] använda ASA för att i riskgrupper sänka risken för utvecklande av polyper och kolorektalkanser. Dels så har det varit väldigt svårt att finna avvägningen mellan en effektiv dos och den ökande risken för blödningstoxicitet Men sen har man då i den här frustrationen att inte riktigt hitta det terapeutiska fönstret så har man gjort efteranalyser i olika material och då funnit att det har varit de störningar i den här signalvägen som har haft faktiskt effekt. Och sen när man läser på, jag är ingen prekliniker av rang, men när man läser på reviewartiklar så är det faktiskt så att man har, it's still not elucidated står det, hur denna mekanism utövas på cellulär eller subcellulär [00:40:00] nivå. Men det var tillräckligt känt faktum observationellt för att man skulle ha en god rationale när Karolinska drog igång det här.

Och sen råkar det också vara meningsfullt i och med att patientgruppen har sämre prognos så det går även att detektera en meningsfull effekt men det ger också en meningsfull effekt i en behandling I en grupp med unmet needs. Det intressanta när studien kommenteras är att i Europa kallas 160 mg för low dose men i Nordamerika så är allt ovan 75-80 mg high dose så det handlar väl om hur Renske Altena: riskbenägen man är. Mats Perman: Ja, så hur kommer det här implementeras? Vilken del av vårdapparaten ska hålla i behandlingen? Är det vårdcentralerna, primärvården som ska administrera det [00:41:00] här och fånga upp toleransen? De som är vana att jobba med oss? Eller ska onkologimottagningarna öva upp en dispensär? Renske Altena: Och studien är inte publicerad än? Mats Perman: Den är inte publicerad och även om vi vet att disease free survival eller recurrence free survival vid tre år anses vara ett bra surrogatmått vid kolorektalkancer för överlevnad och speciellt som att interventionen slutade vid tre år så skulle man ändå vilja Se lite mognare data i och med att vi jobbar med toxicitet till vardagen men här är det ju ändå så att större blödning, stroke kommer att drabba en mycket liten del av patienterna men för de som drabbas kommer det vara stort och traumatiskt. Renske Altena: Ja, hos patienter som är, eller människor som är botade. [00:42:00] Eller, du vet vad jag menar som har genomgått en botande behandling. Mats Perman: Ja. Renske Altena: Fint. Otroligt stort tack till dig Mats och hoppas att det kommer att fortsätta hända jättemycket men det är jag helt säker på och att vi i framtiden kan lyssna på dig igen och tack ni alla som tittade och lyssnade och vi ses snart igen. Tack och hej