Nyheter inom gastro-esofageal cancer

Här kan du se avsnittet i SOF:s föreläsningsserie: Nyheter inom gastro-esofageal cancer

David Borg diskuterar nya rön och behandlingar inom övre gastrointestinala tumörer. Föreläsningen berör studier kring adenokarcinom i matstrupen och magsäcken, där perioperativ kemoterapi med FLOT visar på tydliga överlevnadsvinster jämfört med neoadjuvant kemoradioterapi. Han tar även upp palliativ behandling av ventrikelcancer med fokus på immunterapi och det nya läkemedlet Solbetuximab för patienter med Claudin-18-2-positiva tumörer. Slutligen presenterar han en studie om immunterapi vid resektabel sjukdom och uttrycker en förhoppning om framtida behandlingsutvecklingar och studier inom området.

(denna sammanfattning är AI-genererad och inte korrekturläst, scrolla ner för en fullständig utskrift av webbinariet)

Föreläsare: David Borg, med.dr, överläkare i onkologi, Skånes universitetssjukhus, Lund

Moderator: Renske Altena, överläkare i onkologi och internmedicin, docent Karolinska Institutet

Arrangörer:

Fullständig utskrift:

Renske Altena: [00:00:00] Hej och välkomna igen till en ny webbinarium från Svensk Onkologisk Förening. Jag har med mig David Borg som är överläkare i onkologi vid Skånes universitetssjukhus. Och som är specialiserad just inom övriga gastrointestinala tumörer. David du kommer att uppdatera oss. Lite nytt som du själv skriver in i första bilden om ösofokus och fentrikalkanser Det ser jag jättemycket fram emot att höra mer om.

Tack för att du är med och varsågod!

David Borg: Ja tackar. Ja, jag börjar köra igång direkt här. Jag tänkte prata [00:01:00] om tre saker idag. Det ena en studie som heter ESOPEC och det är att på adenokarcinom i esophagus kardia ska man ge perioperativ kemo med flott eller ska man ge neoadjuvant kemoradioterapi enligt CROSS.

Sedan ska jag också prata om de som har generaliserad ventrikel eller kardiakancer, ett nytt läkemedel som heter solbetuximab i första linjen. Sedan ska jag prata lite om DMMR eller MSI high adenocarcinom vid resektabel sjukdom.

Nu vet jag att en del som lyssnar här kanske inte är superexperter på SOFA så jag tar lite basic-basic bakgrund här. Slår man ihop esophagus och ventrikelcancer så är det en väldigt utbredd sjukdom globalt Slår man ihop [00:02:00] det så är det väl fyra på incidensen. I Sverige är inte detta så himla vanligt. Nu har jag avrundat siffrorna lite men sker ju en del cancer i esophagus ungefär 200 fall per år.

De kan sitta var som helst i esophagus. Vanligast är det kanske mellesta esophagus. Har man hög esophaguscancer så är det nästan alltid skiveptelcancer. Sen har man då adenocarcinom i esophagus och de sitter nästan alltid distala esophagus eller Gastroesophagala övergången eller CADIA som man kallar det för.

Och ungefär 500 fall per år i Sverige och det har ju blivit allt vanligare de senaste decennierna. Slutligen så har vi då ventrikelcancer ungefär 500 fall per år i Sverige och där har ju incidensen minskat [00:03:00] väldigt mycket decennium för decennium.

Om vi nu pratar om adenokarcinom, isofagus inklusive kardia så vet vi att med enbart kirurgi så har vi en femårsöverlevnad på kanske omkring 25%. Vi har studier som visar att perioperativ kemoterapi alltså neoadjuvant plus adjuvant kemoterapi Att det förlängar överlevnaden jämfört med bara kirurgi. Det är också studier på att neoadjuvant kemavadioterapi förbättrar överlevnaden jämfört med bara kirurgi.

Och de studier som det bygger på det, om vi börjar till vänster här så är det MAGIC-studien en brittisk studie som den har ju snart 20 år på nacken när resultaten kom och den jämförde enbart kirurgi eller Neoadjuvant och adjuvant ECF som är epirubicin, cisplatin och [00:04:00] fluoruracil. Det här var huvudsakligen ventrikelcancer men 25% hade i kardia eller distala esofagus.

Den studien etablerade perioperativ kemoterapi som standard vid ventrikelcancer men också som en möjlighet vid kardiakancer. I Sverige bytte vi väldigt tidigt till EOX, så istället för cisplatin och oxaliplatin och istället för att ha en 5-FU-infusion i nio veckor så använder vi kapucitabin. Sen så flott fyra studier en tysk studie som presenterades 2017, jämförde man den här MAGIC-kemon med en nyare kemo med 5-FU Kalsiumfolinat, platin och docetaxel flott heter den skimen.

Och som ni ser så lyfter den ju överlevnaden ytterligare så att där har man väl [00:05:00] en femårsöverlevnad omkring 45 procent. Och lite mer än hälften hade primär tumör i distal esophagus eller kardia. Sen har vi den CROSS-studien från Nederländerna som kom 2011 med neoadjuvant kemioradioterapi 41,4 grejer på 23 fraktioner.

Och konkurrentant veckodos, paklitaxel, karboplatin ganska låga doser följt av operation, ingen adjuvantbehandling. De lite tjockare kurvorna här är adenokarcinomen

Den nedre tjocka röda är enbart kirurgi och den blåa är neoadjuvant kemoradioterapi. Här ser man också att man lyfter överlevnadskurvan betydligt. Detta också varit [00:06:00] en standardbehandling sedan 2011 vid esofaguscancer Den stora frågan är egentligen vad är bäst vid adenokastnorm? Är det perioperativ flott eller neoadjuvant kemoradioterapi?

det hade funnits mycket traditioner och mycket tyckande och kanske en Sju år sedan var det vanliga Sverige att man gav kemioradioterapi och sen hade det skett en glidning till att gå över till flott. Vi har egentligen inte haft någon evidens för att det ena bättre än det andra. Förrän ASCO i fjol presenterades den tyska ESOPEC-studien och den har nyligen publicerats i New England Journal of Medicine Det är ett ganska enkelt upplägg.

Man randomiserade patienterna till FLOT före och efter kirurgi eller [00:07:00] kemradio enligt CROSS före kirurgi.

Som ni ser här så är det en tydlig överlevnadsvinst med FLOT. Här ser du ratio på 0,7. Och kurvorna verkar ju inte gå ihop heller. Nu är det 55 månaders medianuppföljningstid här. Så man kan väl säga att treårsöverlevnaden kan man vara säker på. Sen är det lite svårare. Man behöver nog lite längre uppföljning för att vara säker på femårsdata.

Men det här är tydliga överlevnadsvinster för flott.

Det kommer nu i nya vårdprogrammet att kunna stå att detta är förstahandsval vid adenokarcinom i esophagus och kardia. Man såg inte heller någon skillnad i postoperativa komplikationer mellan armarna. Sen när det gäller [00:08:00] biverkningar så de har faktiskt inte redovisat grad 1 och 2 biverkningar, det lite synd, utan de redovisar bara Serious adverse events och grad 3-biverkningar.

För grad 3-biverkningar var det 58% med FLOT och 50% med CROS. Med FLOT var det framförallt neutroponi, diarré och kräkningar som var lite mer frekvent. Och med CROS var det pneumoni som var mer frekvent. Så detta är en ny standard. Nu tänkte jag byta ämne lite grann. Nu går vi till palliativ behandling vid adenokarcinom, så det ventrikelcancer men även då adenokarcinom i distala esophagus.

Och här är sedan tidigare standard om man ska göra prediktiv testning med MMR eller [00:09:00] MSI-analys. Här två testning och PD-L1-CPS. Och så har vi rätt mycket behandlingar nu som tillkommit de senaste åren och är det DMMR, det kanske bara är 3-4% vid spridd cancer som har defekt DMMR och där rekommenderar vårdprogrammet Ja, immunterapin PD-tämmare, till exempel Pembolizumab.

Vi vet inte om kemo tillför någonting i sammanhanget Jag brukar inte använda kemo. Om det är PMMR, vilket är vanligast, så är det fluoropodin och platina i första hand också i platin som är standard. Men sen beroende på olika utfallet av dem. Prediktiva analyser så kan man lägga till olika saker. Är det här två negativt men PDLS-CPS 5 eller högre så har vi stöd för att lägga till nivolumab.

Är det CPS 1-4 finns viss stöd för att lägga till [00:10:00] pembrolizumab och det är godkänt av NT-rådet men nyttan är nog inte jättestor Är det här två positivt så vet vi ju från Toga-studien att trastuzumab ger en tydligt förlängd överlevnad. Och har man både här två positiviteter och PD-1-positivitet så är det sedan något år tillbaka godkänt med kombinationen att lägga till trastuzumab och pembolisumab.

Så vi har rätt mycket olika varianter här och algoritmen börjar bli ganska komplex Men det är ju inte alla som har dessa biomarkörer. Och det finns någon som heter Claudiner eller Claudin-18-2 i det här fallet som är ett tight junction protein. Som naturligt finns i ventrikelslem innan i epitelet där.

Och det hjälper till att hålla ihop cellerna och skapa en barriär Så nockar man det här till exempel så [00:11:00] får man en svår alltså syran i magen ger en svår skada. Det här kan då exponeras, klaudinet, vid en tumörutveckling och vid de två negativa intrycket kanske är det 30-40% av tumörerna som har överuttryckt av detta.

Och det mäter man då med immunhistochemi.

Och då finns det en... Kemiensk antikropp mot klaudin och den heter solbetuximab och den har två effektomekanismer det ena är ADCC Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity och sen är det komplementaktivering

[00:12:00] Claudine-18-2 är ingen driver för tumörutveckling, utan det är mest något som exponeras. Det driver inte cancerutvecklingen. Det finns väldigt många läkemedel i pipeline just mot Claudine-18-2, inklusive KT.

Här finns två studier Första linjens behandling här två negativa Claudinatorn två positiva två snarlika fas 3-studier den ena heter Spotlight och den andra heter Glow och det är globala studier stora studier och Och i Spotlight så standardarmen så är det Folfox i ett halvår och sen tar man bort också i platinet och i experimentarmen har man då tillägg av Solbituximab.

Glowstudien är identisk förutom att man använder Kapox istället för Folfox.[00:13:00]

Och istället för att visa båda studierna separat så visar jag den här där man har polat resultaten för det var väldigt snarlika resultat också. Och primär endpoint var då PFS. Och här ser vi kanske median är det ingen stor skillnad i PFS, det är en månad Ni ser kurvan den går ju nästan ihop precis vid 50%.

Men sen är en ganska tydlig separation och Hazard Rage på 0,7 är ganska bra tycker jag. Däremot ser man ingen skillnad i respons när man lägger till Solvetuximab. Tittar vi på total överlevnad så är 2,7 månaders förlängd median överlevnad och Hazard Ratio 0,77 så det är ingen kioskvältar i detta men det är ändå en signifikant överlevnadsvinst.

Vi har också en [00:14:00] svans där om man tittar på treårsöverlevnaden till exempel 20 mot 11 procent.

Subgruppsanalyser, något som sticker ut här är bland annat att har patienten genomgått en gastrektomi så verkar de ha en större nytta av solbetuximab. Möjligen är det så att, nu var det inte så många med kardiakancer här, men möjligen har de sämre nytta Det här med gastrektomi, varför det påverkar, det är nog så att har man inte kvar sin ventrikel då får man inte heller lika mycket biverkningar eftersom solbituximab är riktat just mot det här plaudinet som är ventrikelepitellet.

För biverkningar med solbituximab är

Det var ganska [00:15:00] många patienter som fick göra uppehåll med behandlingen i solbituximab-armen. Ni ser 19% för placebo och 54% för solbituximab. Det är ganska stor skillnad. Mindre skillnad gäller att avsluta totalt. Men biverkningar är framförallt illamående och kräkningar Om man tittar på all grades så ökar nausea från 50-60-76.

Vormiting från 34-67. Så det är klart mycket mer illamående och kräkningar med solbituximab. Och det är inte så att det här är något som kommer dagarna efter behandling utan det kommer under infusionen. Så det är ganska trixigt att man ska starta i långsam takt och se hur patienten mår och möjligt öka successivt Och sen får man kanske pausa och ge mer maximala antimetika och kanske ge mer antimetika.

Så det kan ta en viss tid att [00:16:00] ge den här behandlingen. Framförallt första kuren för då är det en laddningsdos. Sen så... Är det lägre dos som underhållsbehandling. Tittar man på livskvalitet så på det stora hela är det inga stora skillnader mellan armarna. Tittar man nausea vomiting så är det mer med solbituximab och det verkar inte jättemycket mer men det verkar ändå som att det håller i sig drygt ett halvår vilket också är mediantiden som patienterna fick solbituximab.

Så här gäller det att bli duktig på att hantera illamåendebiverkningarna. Detta är då godkänt av EMAP

EU-kommissionen är ju som godkänner det, det gjordes redan i höstas. Och det är ju första linjens behandling att få negativ, Claudine 18, två positiva [00:17:00] ventrikulokadiacancer och det här ska utvärderas av TLV så att man ska räkna hälsoekonomi. Sen får vi se vad NT-rådet säger om det här är kostnadseffektivt eller inte.

Renske Altena: Hur är det med... Det där immunohistochemiska färdningen för Claudine 8.2-uttryck. Görs det på alla sjukhus eller kan man skicka sina prover någon annanstans Nu är det ju inte aktuellt för det är inte godkänt för subventionering än. Men hur kommer man att kunna hantera denna förfrågan när det blir godkänt?

David Borg: Jag vet att metoden är redan uppsatt på en del av universitetssjukhusen så att man har gjort testkörningar så att man har metoden intrimmad. [00:18:00] Här i Lund har vi inte skickat någon test Vi har inte remitterat för analys för någon patient faktiskt, eftersom vi inte kan använda läkemedlet ännu. Men metoden finns där och det sägs vara en ganska enkel bedömning.

Man tittar, det ska vara om det är 75% av cellerna som ska ha högt uttryck. Så det är mycket enklare för patologen än PD- eller CPS till exempel. Sen vet jag inte hur man kommer att göra utanför nödställdhetssjukhusen om man remitterar dit eller om man sätter upp metoden lokalt. Det är ganska många patienter som

Renske Altena: kan

David Borg: bli aktuella för testning tänker jag som det är första linjen.

Så vi får se då om algoritmen här, att om det här blir godkänt då kommer vi ju få in Claudine 18-2-testning och vi får en möjlighet... Till vid de här två negativa. [00:19:00] Och då kan det vara ska man välja immunterapi eller solbituximab. Och jag tror väl då att då kanske det är de som har högt PD- eller CPS-5 eller 10.

Där kanske man väljer nivolumab. Men de som är negativa eller har lågt. Där kanske man snarare väljer solbituximab. Och sen pågår det ju studier med kombination med solbituximab plus PD-termare. Förstås Ja, så det var det om solbetoximab. Nu byter jag ämne igen. Det här är då en överlevnadskurva. Det här är patienter faktiskt med lokalt avancerad ventrikelkardiakancer.

Ganska snygg överlevnadskurva tycker jag.

Och vad är detta då? Jo, det är en fransk studie som heter Nini [00:20:00] Piga. Den har några år på nacken nu men den är väldigt intressant så jag tänkte lyfta den ändå. Och det här är alltså då patienter med esophagogastrisk adenokastro, men ventrikel och kardia var det. Och det är som standardpatienten det är T2-T4-tumör, medel utan köttelmetastansering.

Men det ska vara MSI-high eller DMMR. Och det kanske 10-15% av patienterna har det vid resektabel sjukdom. Här gav man då neoadjuvant nivå varannan vecka 6 cykler och lågdos IPPI var sjätte vecka 2 cykler. Och sen operation och sen adjuvant nivolumab var fjärde vecka.

Och det var 32 patienter i studien, tre [00:21:00] patienter blev inte opererade, alla tre hade faktiskt komplett remission och två av dem vägrade operation och en fick inte opereras för det var en M1-sjukdom som var felaktigt inkluderad. Men även den patienten gick i klinisk komplett remission och av de 29 som opererades...

59% hade ingen cancer kvar i sitt PAD, vilket är väldigt höga siffror. Vi vet att med kemoterapi så är det kanske 16% som har komplett remission i sitt PAD. Så det här är överlevnadskurvan. Och det finns en liknande men lite mindre italiensk studie med Tremelilumab och Durvalumab, den här stride-regimen, som visar ungefär liknande att 60% av patienterna är komplett remission i sitt PAD efter 12 veckors behandling.

[00:22:00] Här kan man ju fundera på, kan man tänka sig organbesparande behandling här egentligen om de svarar så pass bra att...

Kör watchful waiting För dem som går komplett remission Där har jag varit nyfiken på och försökt få igång en en skandinavisk studie som vi kallar DIORAMA, det står för Definitive Immune Oncology in resectable DMMR MSI high gastric and esophageal Tanken är att det är både ventrikelisofagus, DMMR eller MSI high, resektabel tumör, operabel patient utan kontraindikation för immunterapi och att någon form av immunterapi, inte bestämt vilken, Det behandlas patienter med i upp till ett år.

Man följer dem väldigt [00:23:00] noggrant med CT, PET-frivilligt, gastroskopi med biopsier, djupa biopsier, CT-DNA. För att vi vet på de här patienterna att biopsier är inte alltid att man fångar cancercellerna så att det kan finnas cancer kvar. Men det kan också vara så att man får en immunreaktion så det kan se ut som att cancer är kvar och sen...

Men när det i själva verket egentligen inte finns några viabla cancerceller Så CT är en viktig komponent här Och är patienten en komplett remission Fysiskt så följer man dem bara Och om de inte går en komplett remission Eller får ett lokalt löserliv så är det kirurgi

Det här är något som vi jobbar på Det svåra med den här studien är att det är en väldigt dyr studie Med immunterapi Vi behöver ett bolag som stöttas Med läkemedel Och det har vi inte löst än.

[00:24:00] Så det var väl det jag tänkte säga.

Renske Altena: Alltså det är en fantastisk studie David. Och om det ändå är ett år med behandling Då skulle det också kunna vara intressant för läkemedelsföretag att sponsra det här som projekt. För då är det nog mycket behandling som patienter får.

David Borg: Man tycker ju det, men jag vet inte om det är för att förlita en patientgrupp eller att Scandinavien är inte intressant att göra studier för bolagen.

Jag har haft väldigt svårt och många har ju numera att de inte öppnar upp för prövarinitierade studier om det inte är exakt den här diagnosen. Nu vill du bara få förslag på studier inom den här diagnosen och den här diagnosen Vi tar inte ens emot förfrågningar. Så det har varit mycket svårare än jag trodde, faktiskt.

Renske Altena: Ja, det är ju väldigt utmärkande för akademiska studier att [00:25:00] få medel och kunna driva sådana studier. Så det tror jag är många som känner igen det dilemmat och samtidigt är det därifrån kliniskt relevanta frågor kommer

David Borg: Ja, sådana här studier, eftersom är så otroligt dyra läkemedel, det går ju inte att göra dem utan stöd av industrin.

Renske Altena: Nej nej Hur, ja, det var en superintressant och bra föreläsning och jag tror mycket väldigt nyttig information. Just också för onkologer som inte dagligen jobbar med den här patientgruppen. Det där med Zobituximab och... Illamående och kräkningar. Hur ska man agera där? Vilka preparat ska man använda för att minska illamåendet?

Du berättade redan om långsam infektionshastighet men finns det andra tips och tricks som ni [00:26:00] har kommit fram till som har erfarenhet med det här produktet

David Borg: Vi har ingen erfarenhet av det. Ingen Sverige var med i de studierna men vi var på ett möte nu för några dagar sedan med flera prövarna från andra länder som har varit med och som delade sina erfarenheter.

Man ska ha maximal antimetika med högdosteroider, 583-blockare, apropetant eller liknande, alltså NKF-tämmare och...

Kanske olansapin också. Egentligen allt man har just första dagen. Det verkar vara just under infektionen som det är besvärligt.

Renske Altena: Är det då någon sorts gastropares som man egentligen inducerar?

David Borg: Nej det blir väl någon direkt reaktion på ventrikelepitellet. För även om de här Claudin 18-2 egentligen [00:27:00] ska sitta mellan cellerna så de blir nog ändå lite exponerade.

Så att

Renske Altena: det

David Borg: blir någon slags tillfällig svår gastrit kanske man ska säga lokalt där.

Renske Altena: Ja ja.

David Borg: Men sen mättas, tror man att man mättar receptorerna så att det blir inte värre att man kan köra upp infektionstakten. Men man får nog räkna med att det kanske tar 3-6 timmar beroende på patienten, framförallt första gången.

Renske Altena: Så

David Borg: det är lite bekymmer om det tar väldigt lång tid att få in det på våra... Trånga behandlingsomheter.

Renske Altena: Ja, exakt. Utöver att det är potentiell många patienter som skulle kunna bli aktuella är det en stor påverkan på behandlingstider om det är en så lång behandling. Intressant Men när det [00:28:00] blir aktuellt kommer vi säkert att behöva få mycket skolning och information kring hur man bäst hanterar denna biverkning.

En annan fråga som jag bara hade var när du visade SOPX-studien som var väldigt tydlig. Och det var väl också en akademisk studie kan jag tänka mig. För det är inte heller en läkemedels... Ja, det är en tysk

David Borg: akademisk studie.

Renske Altena: Men fanns subgrupper som stack ut som hade tydlig nytta av... Flott? Eller fanns också patienter som möjligtvis ändå betjänades av stråbehandling?

Eller var det tydligt för alla subgrupper att det var...

David Borg: Nej, det var nog så som jag... Det var nog för alla subgrupper egentligen, skulle jag säga.

Renske Altena: Ja, okej. Min sista fråga till dig. Kanske inte att du har funderat så mycket eller ändå. Vad [00:29:00] ser du mest fram emot det här nya året med studieresultat som kommer ut inom det här området?

Är det någonting som du förväntar dig som kommer att ändra våra rutiner eller praxis?

David Borg: Ja... Det finns ju ett läkemedel som heter Bemarituzumab riktat mot GFR2B och där pågår det fas 3-studier i första linjen Där man lägger till bemarituzumab till kemoterapi ungefär som man lagt till svalbituxumab här Jag vet inte om de kommer i år, det är lite oklart när vi får de resultaten men det är ju också väldigt spännande när det kommer för det randomiserade fas 2 där Det var väl lovande data.

Sen får vi se om det håller i större. Så det är ju något till exempel. Och sen är det de här [00:30:00] perioperativ flott med tillägg av immunterapi. Hittills har de studierna varit negativa av sin överlevnad. Men när man har lite längre uppföljningstid och ser på subgruppsanalyser där, det kan ju till exempel vara att de med högt PD- eller ett CPS faktiskt kanske har nytta av tillägg med PD-tämmare till den perioperativa kemonen.

Renske Altena: Ja intressant. Fint. Men då avslutar vi det här webbinariet. Återigen jättestort tack till dig David för en väldigt bra föreläsning och inblick i nya utvecklingar och nya preparat som vi förhoppningsvis också kommer att kunna ta del av i Sverige inom det närmaste Åren. Och hållet dummen att du får igång den här viktiga studien också.

Ja

David Borg: just det. Ja men tack för att jag fick prata om mina favoritämnen. Tack

Renske Altena: [00:31:00] David, tack. Hej och tack ni alla som tittade eller lyssnade. Hej då!

David Borg: Hejdå!