Tidig HER2+ bröstcancer

Här kan du se avsnittet i SOF:s föreläsningsserie: Tidig HER2+ bröstcancer

Föreläsningen handlar om tidig HER2-positiv bröstcancer och behandlingsstrategier. Olika metoder för att blockera HER2-receptorn diskuterades, inklusive antikroppar, TKI:s och ADC:s. Adjuvant behandling med trastuzumab har visat sig förbättra överlevnaden. Val av behandling beror på tumörstorlek och andra faktorer, och både pre- och postoperativa behandlingsstrategier finns. Forskning pågår för att optimera behandlingen, minska toxicitet och hantera specifika utmaningar som patienter med kvarvarande H2-positiv cancer har.

(denna sammanfattning är AI-genererad och inte korrekturläst, scrolla ner för en fullständig utskrift av webbinariet)

Föreläsare: Alexios Matikas, Specialist medicinsk onkolog, forskargruppsledare och docent i onkologi, Karolinska Institutet

Moderator: Renske Altena, överläkare i onkologi och internmedicin, docent Karolinska Institutet

Arrangörer:

Fullständig utskrift:

Renske Altena: [00:00:00] Hej och välkomna till dagens webbinarium. Idag kommer vi att sitta med Alexios Matikas som är docent i onkologi och biträdande överläkare vid Karolinska sjukhuset. Alexios är specialiserad inom bröstcancer och du har ett särskilt intresse i här två positiv bröstcancer Alex, fast jag tror nog att Egentligen allt.

Väldigt fascinerande för det här med bröstcancer men idag ska du prata om tidigt härtfullt positivt bröstcancer och det är väl extra relevant eftersom du är också väldigt involverad i en klinisk Studie som rör just om den här typen av bröstcancer. Så jag ser mycket fram emot att [00:01:00] lyssna på din föreläsning och veta mer om här två positiva typer av bröstcancer Så varsågod och tack igen att du ställde upp till det här webbinariet.

Alexios Matikas: Tack Renske, tack för inbjudan. Det stämmer vi kommer att prata om tidigare två positiva bröstcancer och hur vi behandlar den sjukdomen och alla spännande utvecklingar vi har bevittnat de senaste åren. Som ni kanske vet så finns det olika sätt att blockera HER2-receptorn. Man kan använda till exempel antikroppar som trastuzumab och pertuzumab som blockerar den extracellulära komponenten av HER2.

Man kan använda TKY som Den gamla lapatinib, neratinib och den nya ducatinib. Till slut kan man [00:02:00] använda antibody drug conjugates, ADC, som trastuzumab-emtansin och trastuzumab-deruxtecan, som binder mot den extracellulära komponenten och levererar cytostatika, mest då det summeras ett hemmare i hög dos direkt till tumörområdet.

Och hur började hela historien med H2-blockad vid tidig bröstcancer? Det var på ASCO 2005, då presenterade man Två studier en poolad analys av den amerikanska NSABB-31 och en till studie från Kanada gemensam analys och sedan den europeiska HERA-studien och då såg man att adjuvantbehandling med trastosumab i ett år förbättrade total överlevnaden jämfört med ingen behandling alls och tvåårsbehandling var inte bättre än [00:03:00] ett års behandling och det varför Ettårsbehandling av adjuvant rasizumab har blivit standard of care.

Man har presenterat även långtidsuppföljning. Vi ser att förbättring i DFS och OS kvarstår. Och dessa data samt data från andra studier har sammanfattats av Oxford-gruppen från EBCTCG i en metaanalys publicerad 2021 i Lancet Oncology och då såg man att adjuvantrasumab Minskar risk för död i bröstcancer med en tredjedel och nästan halverar risk för recidiv.

Det är samma relativa nytta oavsett ålder, tumörstorlek, kött och metastasering, hormonal status och grad. Och så ser det ut idag enligt SMO-riktlinjer. Det är viktigt att [00:04:00] klassa patienter utifrån anatomiskt stadium så småcancerar till vänster behandlas mest med primär operation Och adjuvant paclitaxel och trastuzumab, jag kommer visa varför, medan större cancer eller livskättepositiva cancer behandlas preoperativt.

Och vi börjar med de små tumörerna och varför rekommenderas paclitaxel och trastuzumab i ett år? Det är på grund av en singelarmstudie från Boston, APT-studien. Senaste uppföljningen publicerades 2023, det var en medianuppföljning i 10 år och då såg man mycket bra resultat vad gäller kardensfri intervall och total överlevnad så det var väldigt få patienter som avled med bröstcancer.

De flesta hade mycket småcancer T1, PT1, N0. [00:05:00] Nu används denna regim regelbundet men det blir fler och fler patienter med stora PTZ-tumörer och aggressiv biologi som behandlas preoperativt. Men baklitaxel och trastosomavetor tolereras mycket väl och leder till utmärkt överlevnad Vad händer med större och positiva cancer?

Som sagt är det en preoperativ behandling att föredra men ibland råkar man operera primärt en sån cancer. Till exempel på grund av tumörheterogenitet. Man tar en diagnosesbiopsi som inte visar positivitet och sen när tumören opereras bort Upptäcker man H2-positiva klonder, då bör tumören behandlas som en H2-positiv sjukdom.

Eller det kan vara på grund av patientens synskemål eller andra [00:06:00] faktorer, men det finns ibland patienter med lokalt avancerade cancera som opereras primärt. Då Det standarda adjuvant-cytostatika, sekventiell antracycline och taxan som rekommenderas och sen kan man överväga tillägg av pertuzumab.

Tillägg av pertuzumab rekommenderas inte av nationell vårdprogram eftersom det saknar Finansiering i Sverige, men det är godkänt av EMMA och det är också godkänt i Sverige. Det är centralt godkännande, så man kan använda pertuzumab i alla fall. Det som man såg studien var en förbättrad disease free survival efter åtta år som endast gällde positiva patienter Men man såg ingen signal alls vad gäller total överlevnad.

Och när man tittar på subgrupper så ser man inte någon subgrupp som får särskilt nytta av [00:07:00] adjuvant-preptosumab förutom lymphchatel-positiva patienter. Och man publicerade i European Journal of Cancer en så kallad STEP-analys Subpopulation treatment effect pattern plot-analys på lymph shuttle positiva patienter för att kunna identifiera ytterligare subgrupper inom den lymph shuttle positiva gruppen som möjligen har nytta av pertuzumab men det fanns inga så samtliga lymph shuttle positiva patienter får nytta av adjuvant pertuzumab.

Så om vi har en patient som har multipla positiva lymph shuttle då kan man överväga Och att jag vill berätta om det här Men de flesta som har stora cancern behandlas preoperativt och det finns många regimer som kan användas preoperativt Så den standard dosetaxeltrasosomab pretosomab, THP enligt Neosphere och den svenska Predix [00:08:00] HER2.

Sekventiell antracyclin och THP. Nyare varianten med TCHP tillägg av carboplatin och vi ser patologisk komplett respons på cirka 50-60 % av patienterna så mycket bra resultat. Men det finns inte så många direkta jämförelser mellan olika regimer. Där varför vi samarbetade med Valdebron i Barcelona publicerade en network meta-analys där man Där vi kunde indirekt jämföra olika regimer och vi ser att icke-antracycline-innehållande cytostatika plus pertuzumab och trastuzumab är sannolikt den bästa regimen preoperativt.

Det här P-score tar hänsyn till både tumöreffekt och toxicitet och som sagt är det SHP som klassas som bäst. [00:09:00] Ett bekymmer med neajolpertuzumab har varit att studierna som undersökte den var ganska små och kunde inte visa någon förbättring i long-term outcomes, sjukdomsfri överlevnad. Men den japanska PONI-studien uppdaterades ganska nyligen i Nature Communications och då såg man en förbättring i DFS med 11% efter 5 år 86% jämfört med 75% jämfört med samma cytostatika med bara trastosomab utan pertosomab.

Så nu finns det även bevis från randomiserad studie att neoadjuvant pertosomab förbättrar patientöverlevnad. Vad händer efter neoadjuvant behandling Då vet vi att invasivt kvarvarande [00:10:00] H2-positiv cancer har dålig prognos. Så patologisk komplett respons är mycket starkt prognostisk. Ett av många exempel är RCB, residual cancer burden, en algoritm som innehåller Procent DSC, cellularitet, storlek, antal positiva lymphkörtlar och storlek på den största positiva lymphkörteln.

RCB 0 patienter har fått PCR. RCB 1 betyder bra respons men inte komplett. RCB 2 motlig respons och RCB 3 dålig respons. Vi ser att event free survival är ganska dålig hos patienter med RCB 3. Det är drygt 40 procent På hormonreceptor positiva patienter och liknande siffror på hormonreceptor negativa patienter.

För att förbättra Patientöverlevnad efter [00:11:00] invasiv kvarvarande sjukdom, postneadjuvant, har man undersökt värde av tillägg av drastism av emtansin jämfört med Standard trastuzmab i katharinsstudien San Antonio 2023 och New England publicerades den slutgiltiga analysen Då såg man även förbättrat total överlevnad Det var en stor skillnad i disease free survival, 13% Bättre med TDM1 och även nästan 5% bättre totalt överlevnad.

Det var nog intressant att det verkar finnas interaktion mellan H2-status på den invasiva residuala cancern Och effekt av TDM1. Och ni ser att det är mest HER2-3 plus som hade nytta av tansin. Hazard ratio och [00:12:00] HER2-2 plus var 0,84 med bredt konfidensintervall och test för interaktion var positiv. Det betyder att TDM1-effekt beror på HER2-status.

Men det finns inga nya rekommendationer Det rekommenderas för alla som har depression mot H2-positiv bröstcancer oavsett H2-uttryck i den residuala cancern. Efter den introduktionen eller genomgången av befintliga data så vill jag prata om lite mer svåra ämnen kring H2-positiv bröstcancer. Det första är behandlingslivet Så som sagt i början så är det ettårsbehandling som gäller.

Men det finns data som visar att även kortare behandling kan räcka. Så [00:13:00] LBCTCG-gruppen har gjort den meta-analysen men det var studienivå-meta-analys Det var inte på individpatientdata. De hade inte fått data från en av tre studierna. Och det visade att ettårsbehandling är lite bättre än sex månaders behandling med trastosumab En annan analys med rekonstruerade individpatientdata från Kaplan-Meier-kurvorna visade ingen skillnad mellan kortare och längre duration.

Det finns två intressanta studier en från Finland och Sverige och en från Italien, som tittade på nio veckors regimer. Short Hair i Italien visade att det var bara patienter med multipla positiva lymphkötlar som hade bättre överlevnad med ettårsbehandling. Men Sold visade ingen sådan interaktion och nio veckors behandling rekommenderas inte av riktlinjer.

Min tolkning av data är att vi inte har någon studie som kan besvara [00:14:00] den frågan idag. Så de här gamla analyserna har absolut inget värde just nu eftersom de flesta patienterna behandlas preoperativt. Har patienten inte fått preoperativt PCR då är det ett resultat som rekommenderas i 14 cykler. Har patienten fått PCR som ett andra mycket bättre prognos så finns det inga studier som tittar på denna fråga på denna specifika fråga.

Vad händer efter patologisk komplett respons? Vi vet att PCR är mycket starkt prognostisk även hos helt få positiva patienter oavsett hormonreceptoruttryck. Men en studie en polad analys av GEPAR-studierna visade att Att även bland PCR-patienter så finns det ganska stor variation vad gäller prognos och man såg [00:15:00] att prekemo, tumörstorlek, köttelmetastasering och hormonreceptoruttryck förblir prognostiska trots PCR.

Det finns självklart inga data men man kan fundera på att designa en studie med högriskpatienter trots PCR som randomiseras till eskalerad behandling postoperativt. Nästa fråga. Behöver vi behandla med antracyklinor? Det finns vissa problem med antracyklinor till exempel hjärttoxicitet och risk för akut leukemi och myelodysplasia syndrom.

I samma network meta-analys tittade vi på denna fråga. Vi såg ingen skillnad vad gäller patologisk komplett respons eller even free survival- Mellan antracyklininnehållande och icke-antracyklininnehållande cytostatika [00:16:00] oavsett kemopartner och även när det kombineras med patosumab och trastosumab så ser man ingen signal att tillägg av antracyklin förbättrar patientöverlevnad.

Tillägg av andra mediciner, checkpointer hemmare har man tittat på, två studier som publicerats i PASI 050 Och sen Lukajanis studie. I båda var det tillägg av atezolizumab bedelat hemmare, lokal avancerade cancer i passion 05 till alla, Hade Lynch-Chattel-metastasering. 48 procent var P-delat-positiva i impulsion, 30 procent i Lukajanis studie.

Och båda hade två primary endpoints, pathologisk komplett respons och [00:17:00] event-free survival. Och ingen studie kunde visa förbättring i pathologisk komplett respons med tillägg av tesolizumab. Och det som är mycket intressant är att Det fanns fyra toxiska död i passen av 50-studien jämfört med noll utan atezolizumab.

Man såg ingen sån effekt i Lukajanis studie. Så det finns inget utrymme med andra ord för checkpointhemning i nuläget mot H2-positiv bröstcancer Det finns flera intressanta randomiserade studier som pågår, till exempel post-nyadjuvant behandling hos patienter med residual invasiv cancer, TD-XD jämfört med TD-MET i Intestinibress 05-studien, tillägg av Tukatinib, [00:18:00] Till TdMet i COMPASS HER2-studien och sen tillägga Vatacelizumab till TdMet i Astephanie-studien och vi väntar på dessa resultat.

Nästa fråga. Vilken endokrinbehandling är lämpligast? Aromatasemare eller Tamoxifen? Och det finns lite Förvirrande resultat. På postmenopausala patienter enligt Lancet 2015, så såg man att K2-status inte var prediktiv för varken tamoxifen eller aromatasemmare. På postmenopausala patienter så såg man en interaktion.

Aromatasemmare var klart bättre. –på negativa patienter men behandlingarna var likvärdiga– –på positiva patienter. När man tittar närmare på de fyra studierna– –som utgör premenopausalementanalysen– [00:19:00] –så ser vi att två studier, SOFT och HOBOE– –visade en signifikant interaktion att tamoxifen är bättre. Två randomiserade studier TEXT och ABCSG12, visade att AI är bättre.

På helt få positiva cancer, men samtliga är subgrusanalyser och det är svårt att dra slutsatser. Man behöver en mer specifik studie som kommer titta på frågan prospektivt. Vad undersöker man nu aktivt är deskalering och ett mycket bra exempel på studier är för Gain-studien. Här randomiserades patienterna till deskalerad behandling men dock en behandling och dubbelblockad jämfört med standard DCHP.

Och sen gjorde man PET-CT och utifrån så PET-CT-svar kunde man eskalera eller fortsätta med deskalerad behandling. Och man hade grupp A. [00:20:00] Som kontrollgrupp, de fortsatte med TCHP totalt sex gånger oavsett PCT-svar. Och ni ser resultaten här, Invasive Disease-Free Survival var 98% med sex cykler TCHP. Men när vi tittar på grupp B, eskalerad behandling så en De flesta kunde få bara deskalerad behandling och IDFS var 93% så mycket bra resultat med deskalerad cytostatika med hjälp av PET-CT efter två cykler Ett annat sätt att deskalera behandling är genexpressionssignaturer, till exempel HER2-DX.

Många studier har visat att HER2-DX är starkt prognostisk. Signaturen består av 27 gener som tittar på HER2-uttryck, estrogenuttryck, immungenexpression och proliferation, [00:21:00] men även anatomiskt stadium. Och vi ser att HFDX predikterar PCR men det är också starkt prognostiskt oavsett PCR-status Så på både PCR-patienter och icke-PCR-patienter är HFDX starkt prognostiskt.

Och ett annat sätt är att kombinera både och. Så man har kört HFDX Inom förgenstudien så såg man att med mycket hög precision kunde man deskalera behandling på patienter som hade svarat enligt PET-sättet och hade en bra HER2DX-score. Två slides till om svenska studier En studie som redan publicerats Predix HER2, där man jämförde THP och tracizumab-M-tansin i sex cykler, preoperativ och postoperativ, gav man EC-cytostatika.

Primarien var patologisk [00:22:00] komplett respons, det fanns ingen skillnad mellan de två armarna. Och det fanns ingen skillnad heller när det gäller eventfri survival och relapsefri survival. Mycket bra resultat, 94,7% möter det, 91,6% möter HP. Ingen så att det är signifikant skillnad mellan armarna. Och uppföljning pågår och även...

Ett stort program med multiomikanalyser till exempel transkriptomik, genomik och proteomik som har submittats nu. Och min sista slide, en pågående randomiserad studie med akademisk finansiering AREADNE, KPI'ser Theo Foucault som också är sponsor och jag. Studien körs nu i Sverige Och Norge och kommer snart börja med länderna Belgien och Italien och vi inkluderar patienter som har en standard [00:23:00] indikation för nödsvanscytostatika, de randomiseras till TCHP eller trastuzumab beruxtecan på baseline biopsi Tittar vi på prosigna subtyp de med H2N-rich subtyp cirka två tredjedelar fortsätter med samma behandling.

De som har hormonreceptor positivt humör och molekylärt luminal får deskalerad behandling med ribocyklib och dubbelblockad och endokrinbehandling. Basal-like, cirka 10 procent, fortsätter med samma om de har svarat komplett eller vi byter till Dostedt-ES. Allt som händer postoperativt är utanför studien.

Målet är 370 patienter Nu går studien ganska fort. Med detta vill jag tacka er för er uppmärksamhet, jag vill tacka Sofferinbjudan och alla våra medarbetare och finansiering vi får. Tack så mycket.

Renske Altena: Stort tack till dig [00:24:00] Alex för väldigt bra översikt och även intressanta diskussionsämnen och kliniska dilemmaer

Jag hade några frågor, man pratar ju hur länge som helst om det här ämnet som är så intressant och som det händer så mycket i. Men en fråga som jag ville ställa till dig för att börja med är, vad tycker du är minsta storlekar för en tumör som ska få en eotipanbehandling Men

Alexios Matikas: det är en mycket bra fråga och det var jag sa att det blir fler och fler som behandlas perioperativt även med PT1C och min uppfattning är att storleken blir mindre och mindre nu så för några år sedan var det typ 18-19 mm nu behandlar vi även 14-15 mm och vi tittar på andra faktorer [00:25:00] till exempel ålder är en viktig faktor och Och hormonreceptorstatus hormon blir lite mer Benägna att behandla preoperativt negativa patienter.

Men det finns risk. Det finns risk med preoperativ behandling. Om de inte får patologisk komplett respons då får patienterna mycket eskalerad postoperativ behandling. Det är inte bara de sex preoperativa cyklerna. De kommer även få trastosomaväntansin påstopp Då finns det jättemånga Risk för perifern neuropati.

Så det är inget lätt beslut att vi ska behandla alla preparativt Vi såg enligt APT-studien att sådana patienter hade mycket bra prognoser med en mycket enkel behandling, bara 12 veckor och vissa baklidaxell-kurer. Så Nu har jag blivit lite mer konservativ. Jag vill helst inte erbjuda preparativ behandling till patienter som har mycket små tumörer Under 15-16 mm brukar jag inte behandla patienter.[00:26:00]

Udantag finns alltid förstås. Men det finns bra skäl varför riktlinjerna rekommenderar T2 som en stark indikation och inte mindre tumörer.

Renske Altena: Nej men samtidigt skulle man också kunna säga att det är möjligtvis inte storlek som säger allt om mertumörbiologi

Alexios Matikas: Exakt exakt. Det var för H2DX har även nyligen publicerats en prospektiv studie med impact H2DX har på läkarens beslut och man såg mycket deskalering av behandling på basen av H2DX-resultat.

Det stämmer för det exakta prediktivt värde, men om man vet redan för början att en tumör har mycket bra prognos då är det mindre motiverat att behandlas så aggressivt, preoperativt och postoperativt.

Renske Altena: Ja, så det kan bli en liknande [00:27:00] roll som vi använder prognostiska verktyg i luminala tumörer.

Alexios Matikas: Exakt exakt.

Renske Altena: Hur tänker du då om en skörpatient En äldre kvinna till exempel som har opererats. Möjligtvis att man inte ens noterat att tumören var hett för amplifierad vid initial diagnostik Det är inte ovanligt och sen ser man att det var en hett för positiv tumör. Men man känner att patienten ändå är för cytostatisk Finns det någon mening att behandla med bära trastuzumab?

Alexios Matikas: Ja men det är en bra fråga. Jag vet att traditionellt har man sagt nej trastosumab ska alltid kombineras med cytostatika men det finns en randomiserad studie publicerad i JCO på sådana höra äldre patienter Det var trastosumab med eller utan cytostatika Visst cytostatika plus trastuzumab var lite bättre, statistiskt signifikant bättre.

Men när man tittade på Restricted Mean Survival Time så var skillnaden bara [00:28:00] några dagar inte ens månader mellan armarna. Varför inte? Visst det är inte trastuzumab vs placebo jämförelse, men man såg åtminstone att tillägg av cytostatika inte ger så mycket. Är NVP lite mer öppet till monoterapi på mycket utvalda sköra patienter Det är bättre än ingenting, under förutsättning att det inte finns någon kardiell kontraindikation.

Exakt

Renske Altena: Sista frågan då. Jag vet inte om du vill svära på det, men i vilken kvarie lägger du dina ägg? TDM1 plus Ducatinib eller TDXD för de som inte har patologisk komplett respons?

Alexios Matikas: Vad ska jag satsa? Det är tufft. Det som jag är mest orolig för med TDXD är preneuromonit. Nu pratar vi om kurativa patienter Det kan vara dess beroende [00:29:00] effekt, så inom Ariadne har vi inte sett även radiologiskt något pneumonit och nu har vi behandlat fler än 50 patienter.

Det finns inga signaler alls, kanske det spelar roll att de är obehandlade patienter det är bara sex kurer, det kanske spelar roll men postoperativt är patienter som har fått Strålbehandling. Det är patienter som ska få 14 kurer kanske det blir en annan fråga och vi ska inte glömma att dödlighet är 10% av pneumonit.

Om vi pratar om kurativa patienter då kan det komma att spela roll. Sen å andra sidan jag var inte så imponerad Av den metastas-studien med tillägg av stucatinib till det med... Så visst PFS var lite bättre, men kombinationen var jättetoxisk. Så jag tror att den studien kommer att vara positiv, men man kommer att prata jättemycket om [00:30:00] toxicitet.

Renske Altena: Ja, och kostnader.

Alexios Matikas: Ja, självklart.

Renske Altena: Ja, mycket att se fram emot. Det kommer säkert att förändra en del saker kommande år. Så vi får väl bjuda in dig igen om ett år och lyssna på dig igen, Alex. Stort tack igen för att du uppdaterade oss om behandling av tidig hjärt och positivt bröstcancer. Och tack ni alla som tittade eller lyssnade och vi ses snart igen.

Ha en bra dag. Hej då!