Metastaserad HER2+ bröstcancer

Här kan du se avsnittet i SOF:s föreläsningsserie: Metastaserad HER2+ bröstcancer

Föreläsningen handlar om behandling av spridd eller metastatisk HER2-positiv bröstcancer. Det har skett stora framsteg inom detta område sedan upptäckten av onkogenen HER2 på 80-talet och utvecklingen av målriktade läkemedel. Nya studier och läkemedel, som T-DM1 och Pertuzumab, har förbättrat progressionsfri överlevnad och total överlevnad för patienter. En utmaning är att HER2-positiv bröstcancer ofta leder till hjärnmetastaser, men nyare behandlingar visar lovande resultat även där. Framtida forskning fokuserar på att optimera behandlingsstrategier och hantera patienter med exceptionellt långvarig respons.

(denna sammanfattning är AI-genererad och inte korrekturläst, scrolla ner för en fullständig utskrift av webbinariet)

Föreläsare: Leif Klint, överläkare, Onkologiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Moderator: Renske Altena, överläkare i onkologi och internmedicin, docent Karolinska Institutet

Arrangörer:

Fullständig utskrift:

Renske Altena: Ja, hej och välkomna. Nu fastnade jag. Förlåt Kim, det händer aldrig. Hej och välkomna. Idag ska vi prata om sprid eller metastatiskt härtvård positivt bröstcancer. Det är Leif Klint som är överläkare på Sahlgrenska universitetssjukhuset som ska uppdatera oss om detta område Det har hänt mycket Leif men nu är jag läkare med många studier som pågår så det blir säkert väldigt...

Intressant och lärorikt att lyssna på dig. Så stort tack att du hade möjlighet att föreläsa om spridhärt och positivt bröstkanser och varsågod.

Leif Klint: Tack för mycket förrättarenske som sagt var Leif Klint, heter jag jobbar som överläkare på Sahlgrenska jobbar med [00:01:00] bröstcancer och gastrointestinal cancer var specialistläkare sedan 2007 och ändå sedan dess intresserat mig för det här ämnet naturligtvis ganska hopplöst Uppgift att söka gå igenom allting om HER2-positiv metastatisbraskcancer på 20 minuter så att jag har försökt att göra detta som lite komprimerat och ta med de viktigaste sakerna som jag tycker att man ska kunna känna till om det här ämnet.

Jag har gjort Detta lite grann som en liten historisk odyssé det avslutar med de senaste data. Det finns ju mycket nya studier som kommer att komma men i och med att de resultaten inte är klara så utelämnar jag detta i nuläget Bakgrunden till det hela är ju att man på 80-talet kom fram till att det fanns någonting som heter onkgener.

En onkgen är egentligen en gen som tidigare haft en naturlig funktion i kroppen, ett naturligt arbete men som genom någon form av transformation [00:02:00] förändras och blir då formaligna egenskaper. Man kunde på 80-talet komma fram till att det fanns en onkgen som Som vi ofta kallar nu för HER2 och det är en gen som kodar för ett receptoprotein som heter HER2 som ingår i själva HER-familjen Där det finns fyra stycken receptoproteiner med vissa strukturella likheter.

Alla dessa receptoproteiner har då en intracellulär och en extracellulär domän Det kallas då ibland för HER-familjen. Ett annat namn för HER2-genen som oftast används mer och mer nu i många tidskrifter är BB2 som syftar på själva genen medan man med HER2 då syftar på själva receptoproteinet Som man ser på den här bilden som ni ser här till höger så är det ju massa ligander som är beskrivna till de andra receptoproteinerna men det intressanta är att man faktiskt aldrig har hittat än så länge en ligand [00:03:00] till H2-proteinet och det man tror är att det här skiljer sig från de andra receptoproteinerna därför att den här extracellulära delen är hela tiden potentiellt Aktiv tillstånd och den behöver inte ligand för att dimerisera med något annat HER2-protein eller något av det andra i den här familjen för att kunna åstadkomma en intracellulär signalkaskad med tillväxt.

Det sättet som den här

Genen rättare sagt kunde transformeras var att man kunde se att den kunde ske en amplifiering av genen på DNA så att man fick en betydligt större proteinfabrik och på de första rapporterna beskrev man att detta skulle kunna förekomma upp till 25-30% av alla patienter med bröstcancer. Vi vet att detta Är kanske lite högt och speciellt i olika populationer där vi i Sverige kanske mer beskriver detta till 10-15

Det finns också [00:04:00] beskrivet mutationer i H2-genen som kan förekomma i bröstcancer men som inte är lika vanligt och som inte är relaterat till amplifieringen. Det är att när hertoproteinet ska bli aktivt så måste det dimerisera. Det kan ske något som heter homodimerisering. En hertvåg glider ihop mot en annan hertvåg och åstadkommer en signalkaskad.

Men det finns också heterodimerisering. Det är något utav her... Proteinerna dimeriserar med något utav de andra och det kan man se på den här bilden att den kraftigaste signalkaskaden blir om HER2 heterodimeriserar med HER3 leder till den kraftigaste signalkaskaden som leder till tumörtillväxt. På 80-talet kom de första publikationerna som kunde visa att om man hade en amplifiering ett övre tryck utav hetoproteinet genom amplifieringen så hade man en tydligt mycket sämre prognos [00:05:00] om man drabbades av här typen av bröstcancer Man kan se detta i de här bild A och B beträffande recidivfri survival och over survival att det var en tydligt sämre prognos Men ser man här då på C och D om man har en kraftig amplifiering på mer än 5 så är det en väldigt tydlig negativt faktor för återfallsrisken och för totalöverlevnaden.

När man gjorde då de här upptäckten så hade man ju plötsligt ett target att leta efter ett målriktat läkemedel mot och man tittade på olika typer av antikroppar och den första antikroppen här hade ett ganska speciellt namn RUMAB-H2 som sedan då fick namnet H3 Astozumab. De första resultaten publicerades 1996 med detta läkemedel som monoterapi till ganska tungt förballade patienter Man kunde då se en effekt.

Effekten bygger på två stycken mekanismer. Dels så [00:06:00] rubbar det dimeriseringen så att man bryter signalkaskaden. Dessutom så är det också en kallad ADCC-effekt, Antibody Drug Effect Där själva immunförsvaret går igång och också hjälper till med en attack på det som antikropparna fastnar på, i det här fallet H2-proteinet.

Den största randomiserade studien publicerades 2001 där man randomiserade patienterna i första linjens behandling metastatisk sjukdom till att få cytostatika med eller utan trastosomab. Man kunde se en väldigt tydlig förbättrad progressionsföröverlevnad genom att göra detta tillägget och då blir detta cementerat som en standardbehandling i första linjen.

Sedan då så kom det en del andra intressanta studier Det här som jag tycker är en ganska intressant studie att ta med som är en nordisk studie som heter HERNATA som publiceras 2010 där man jämför första [00:07:00] linjens behandling med trastosumab och docetaxel alternativt trastosumab och vignorelbin där man faktiskt kunde se att det var en likvärdig effekt med att ge vignorelbin som Är docetaxel men med också ett ganska tydligt mindre toxicitet vilket gör att detta skulle också kunna vara en behandling att ge i första linjen.

Så nu hade vi då i början av 2000-talet en standardbehandling att ge i första linjen men till slut kommer patienten att progredera och då är frågan vad man ska ge för någonting i andra linjen. Här är en ganska intressant studie som publicerades 2009 där patienterna som fått trastezumab och cytostatika i första linsbehandling randomiserades till att få capstabin med eller utan trastezumab-tillägget.

Då kunde man se att det gick bättre om man behöll trastezumabet och bara bytte cytostatikat så att vi kunde se att man skulle ha kvar trastezumab Som en [00:08:00] backbone och göra tytostatiska biter och ändå ha då en bättre effekt. Men det andra läkemedlet som släppte sedan mot HER2 är inte en monoklonal antikropp utan ett TQI-preparat Lapatinib som då påverkar intracellulära domänen och det är två studier som man kan nämna i det här fallet tycker jag.

Dels är det då den här studien som publicerades 2006 där patienterna med Trastezumab och kemoterapi i första linjens behandling är randomiserat till att få capstabin eller capstabin och lapatinib. Progressionsöverlärande förbättrades ganska tydligt i den här andra studien som publicerades 2010. Samma typer av patienter som hade fått trastezumab och kemoterapi i första linjens behandling randomiserat till att få lapatinib eller lapatinib och gapstabin Trastosumab i andralinsbehandling.

Det är första gången [00:09:00] som man provar begreppet dubbel H2O-blockad och man kunde se också då en Förbättrad progressionsbeöverlevnad så att båda de här behandlingen är godkända men studien från 2010 där man går dubbel H2-blockad i den här settingen kunde man se att det var framförallt de som hade hormonreceptor negativ H2-positiv metastas bröstcancer som hade den största effekten och det är det som indikationen är.

Så nu hade vi plötsligt då två stycken varianter på andra linjers behandling. Medan sedan så kom nu, dröjde det till 2012 innan det började handla väldigt intressanta saker. Nu kommer det tredje läkemedel in. Det första ADC-preparatet, Antibody Drug Conjugate. Här har vi då själva HER2-apparaten Trastosumab, antikroppen där man har lyckats äta fatet cytostatika och detta så att antikroppen ska fungera som en [00:10:00] målsökande robot med och leverera cytostatika direkt till tumörskällorna.

I det här fallet så sitter det på cytostatika som heter m-tansin som är så kallat mitoshämmare. M-tansin är ett cytostatika som är väldigt svårt att ge som renodlat läkemedel inte alldeles för patienten får en trombocytopeni som är väldigt svårt att värja sig mot. Men om man binder fast cytostatika på den här antikroppen trastosomab så kan man då ge detta på ett mer tydligare och säkrare sätt.

Detta presenterades på plenar session på ASCO och man jämför detta andra linjens behandling Till patienterna som fått Paxan och Tracizumab i första linjens behandling gentemot kombinationen Capacitabine och Lapatinib. Och här var Primer Endpoint både progressions och överlevnad och over survival förbättrade spelet tydligt sett.

Där fick vi då när den här publikationen kom 2012 en ny standardbehandling att ge [00:11:00] i andra linjens behandling. Det som också är väldigt intressant som inträffar 2012 är att nu får vi ytterligare ett nytt läkemedel Vi får nu läkemedel Pertuzumab som man då kan ha en viss egen effekt men framförallt när man kombinerar detta i kombination med Trastuzumab som en ny form av dubbel hetforblockad.

Det intressanta är att Pertuzumab är så kallat dimeriseringssämmare De sätter sig på en annan struktur på hetero-proteinet och hindrar då en hetero-dimerisering med HER3 som jag sagt innan gav den kraftigaste signalkaskaden Detta är då första linjens behandling. Patienterna randomiserat att få pertuzumab och trastuzumab plus docetaxel eller trastuzumab och docetaxel och primär endpoint progressionsföröverlevnad, secondary endpoint, overall survival och när den här studien kom så kunde man Konstatera att detta var den [00:12:00] största överlevnadsvinsten som man någonstans kunde sett vid behandling av metastatisk bröstcancer med en överlevnadsvinst på 15,7 månader.

Här fick vi nu då en ny standardbehandling att ge i första linjen. 2012 kom båda de här studierna. Sen så var det ganska faktiskt nu lite stilt under några år. Det kom en del studier med lite intressanta resultat men inga riktiga tycker jag, kioskvältare. Man gjorde en del försök exempelvis i det här fallet Mariann-studien som presterat på ASKO 2017, att försöka få in TDM som en bra behandling att ge i första linjen Jag hade sett en del mindre studier innan att det skulle kunna vara en bättre behandling än trastasomabidositaxel men i Marian-studien så kunde man inte se att det gav några vinster beträffande produktions- och överlevnad som har tal om.

Så det blev ingenting stort utav detta. Utan nu får vi gå istället till 2019 [00:13:00] innan det börjar hända spännande saker igen. Nu kom också här ytterligare ett nytt läkemedel Det kom det tredje TKI-preparatet som blev godkänd i Sverige som heter Tukatinib Som till skillnad mot de andra TKI-preparaten, det finns ju Neratenib som är godkänt i Sverige som adjuvant behandling, det finns Pyrotenib som inte är godkänt i Sverige eller Europa och Tukatenib till skillnad mot de andra terosinkinansinhibitorerna har en mer strikt behandling Och förmåga att enbart sätta sig på den intracellulära delen på hertoproteinet och inte påverka HER1 och HER4 lika mycket, också då teoretiskt mindre toxicitet.

Det här är ganska tungt förbehandlat patienter. De har fått dubbel hertoprotein i första linsbehandlingen, de har fått TDM i andra linsbehandling och här jämförs då kombinationen trastosumab och abstabin med eller utan abstabin Tuckat till NIB och man kunde se de väldigt tydligt [00:14:00] förbättrade progressionsförövrligheterna med en överresponsfrihet på 40% på den här kombinationen.

2019 kom den här studien. Det som också inträffar under 2019 är att nu kommer det nya ADC-preparatet Tdxt, Trastimab, Daracostecan. Destiny Breast nummer ett kom 2019. Detta då en enarmastudie hos väldigt tungt förbehandlade patienter. Alla patienter har fått. Trastuzumab. Alla patienter har fått TDM och en stor del av patienterna kan också se att de fått pertuzumab, dubbel hertoblokad.

Ni kan se att det är väldigt tydlig, vetade over respons på dessa tungt förbehandlade patienter på över 60%. Visserligen enamma studie men väldigt imponerande resultat. Och sen kommer det väldigt intressanta här då 2022 presenteras det Destiny Breast 3 där man [00:15:00] jämför Båda de här ADC-preparaten Tdxt mot Tdm, i andra linjens behandling till patienterna som har fått Taxan och Trastuzumab i första linjen och ett stort antal patienter också fått Pertuzumab-tillägget till Trastuzumab i första linjens behandling.

Man kan se en väldigt tydligt förbättrad overall survival Nu kommer jag lite för snabbt. Och progressionsöverlevnad och en väldigt tydligt förbättrad overall response rate. Så detta har nu blivit i stort sett på de flesta ställen i hela världen I de flesta guiders den nya standardbehandlingen i andra linjens behandling Det har hänt väldigt mycket på de senaste åren.

Det som jag tycker är ett stort problem med hetero-positiv metastasbröstcancer är att det har en väldigt stark benägenhet att kunna uppehålla hjärnmetastaser. Jag har gjort [00:16:00] en ganska omfattande litteratur-sökning Där man på de flesta publikationer beskriver att förekomsten av hjärnmetastaser vid metastaser heteropositiv bröstcancer ligger på ungefär 30-50%.

När vi har gjort en genomgång av ett ganska stort antal patienter som har diagnostiserat med heteropositiv metastasbröstcancer i Göteborg så har vi hittat att 36% av patienterna utvecklar hjärnmetastaser Medan däremot om man tar och delar upp de här i de som var över eller under 50 år när man fick sin primärdiagnos så kan man se att de som var under 50 år där är det hela 58,3% som utvecklar hjärnmatastaser Så det är en väldigt hög siffra.

Sen ska vara medveten att detta är ändå bara ett mörkertal. Detta är de som vi känner till. Det finns en berömd obduktionsstudie från New York i början på 70-talet där man [00:17:00] obducerar alla patienter som hade avlidit med metastat med röstcancer och då kunde man se att det var ett betydligt större antal patienter än då som hade hjärnmetastat som man kände till innan Man har känt till väldigt länge att det är en väldigt tydligt försämrad överlevnad beträffande om man har hjärnmetastaser vid diagnosen jämfört med metastater på extra kraniellt.

Men det som är intressant är att båda de här två nya senaste läkemedlen visar ju en väldigt tydligt bättre effekt på hjärnmetastaser jämfört med de tidigare läkemedlen. Här ser vi Destiny Breast 12 som presenterades förra året och där vi kan se att... Konfirmerad intrakraniell respons på hjärnmetastaser ligger mellan 60-70% beroende på om man tittar på stabila eller aktiva hjärnmetastaser.

Motsvarande siffra på studien Hurtful [00:18:00] Climb där man tittade på kombinationen med Tukatinib Alltså som man har på CAB-stabil så kan man se att den intrakannade responsen ligger ändå på 47,3% vilket gör att vi nu med de här två nya moderna läkemedlen har betydligt bättre möjlighet att kunna ha effekt mot hjärnmatastaser som är ett stort problem i den här tumörgruppen.

Det var den sista bilden.

Renske Altena: Fantastiskt! Stort tack Leif för en väldigt bra översikt och väldigt fin historisk tillbakablick också om utvecklingen och hur långt vi har kommit och var vi står idag. Nu nämnde du själv också i introduktionen att det är mycket som pågår många forskningsstudier med nya preparat eller med kända preparat i tidigare behandlingslinjer.

[00:19:00] Vad tror du blir nästa stora förändring i behandling av patienter med hyperpositiv bröstkanser med spridsjukdom?

Leif Klint: Ja, jag har hört ryktas om att Esternebräst 09-studien ska prestateras på ASKO i år. Jag kommer att vara där och bevaka. Och det är då om TEDxD kan få en plats i första linjens behandling.

Utan det är ju treamma studier där patienten antingen får dubbelheterblokad och taxanbehandling. Man får antingen Tdxt och placebo eller Tdxt och pertuzumab. Vi i Göteborg har haft en patient i den studien. Så där är jag väldigt nyfiken på. Jag menar nu har Tdxt blivit väldigt cementerat som behandling i andra linjen.

Men vi får ju se om det kan till och med få en ännu mer framskjuten position.

Renske Altena: Ja, och då blir nästa utmaning hur vi [00:20:00] ska planera för andra och tredje linjens behandling för det blir väldigt svårt att positionera då.

Leif Klint: Jättesvårt blir det för att då måste man ju ha studier som ser vad man ska ge om man får Tdxt i första linjens behandling och de studierna finns ju inte än så länge.

Renske Altena: Nej, nej nej Det är mycket att se fram emot och mycket att följa noggrant och se hur det kommer att påverka våra rutiner.

Finns andra nya preparat eller läkemedel som du känner till som är under utveckling

Leif Klint: Ja, det finns ju ett annat ADC-preparat som vi har själv varit med i en studie som heter Tulip innan. Och jag har sett resultat på detta som också visat lite intressanta resultat men inte alls i den här magnituden som Tdxt har.

[00:21:00] Det finns ju det här läxmetet Margituximab som också är ett annat monoklara antikropp som man har gett i Tdxt Hos förbehandlade patienter med viss respons, men heller inte riktigt i den här storleksordningen, så de här två nya preparaten som vi nu har pratat om här.

Renske Altena: Sen tänkte jag på att Kliniskt dilemma som de som jobbar med bröstcancer patienter nog känner igen och det är den där lilla gruppen av, jag vet faktiskt inte hur liten den är, men den gruppen att patienter med Sprit här för positiv bröstcancer, oftast är de ER-negativa, som har en exceptionell bra respons på systemisk behandling.

Då får de behandling med första linjen, taxan och här två doppelblockat. Sen [00:22:00] fortsätter de med trastuzumab pertuzumab men trastuzumab Det kan hålla sig i många år. Hur resonerar du där? Ska man fortsätta med de två dobboblockatius vidare? Ska man beakta de här patienterna som bortgår? Hur brukar du resonera i sådana fall?

Leif Klint: Det är en jättebra fråga. Den patienten jag sköter just nu som har levt längst med metastat och hertopos bröstcancer har levt med sjukdomen i 17 år. Men den patienten har däremot en mer besvärlig sjukdom nu där det är ändå en lite diskret progress. Men sen har jag en del andra patienter som har levt väldigt länge med metastat sjukdom.

Tanken är om man skulle våga släppa på behandling och bara följa patienter kliniskt. Men en tanke som jag också har haft är att man kanske kan fortsätta behandling men att minska intervallet på behandlingen. Jag skulle tycka att det var [00:23:00] intressant att det skulle finnas sådana studier till de här patienterna som är exceptionellt responders.

Renske Altena: Ja exakt. Samtidigt Om man ändå känner att behandlingen fungerar skulle man våga släppa och det är väl det som tror jag patienter i alla fall i de diskussionerna som jag har haft med den här typen av patienter också väldigt psykologiskt väldigt svårt att våga släppa en behandling som fungerar så bra.

Leif Klint: Jag tror att det ska vara lättare att få en patient att gå med på att man kanske skulle öka intervallet mellan behandlingen. Ja

Renske Altena: det

Leif Klint: är ett första steg.

Renske Altena: Ja det är nog klokt. Det är säkert sant. Men återigen, stort tack till dig Leif och jag är väldigt glad att vi fick en så bra överblick över behandlingen för positivt spridbröstcancer [00:24:00] och vi ser fram emot att lyssna på dig efter Asgårdår igen.

Leif Klint: Jajamän. Självklart.

Renske Altena: Tack till er alla som tittade eller lyssnade. Vi ses snart igen. Ha det så bra. Hej då.