Pankreas- och periampullär cancer: Diagnostiska utmaningar och terapeutiska gråzoner

Här kan du se avsnittet i SOF:s föreläsningsserie: Pankreas- och periampullär cancer: Diagnostiska utmaningar och terapeutiska gråzoner

Föreläsningen diskuterar utmaningarna och framstegen inom behandling av pankreas- och periampullära cancer. Ett viktigt ämne är behovet av att särskilja mellan olika tumörtyper i detta område, eftersom det påverkar behandlingsstrategierna. Nya målriktade behandlingar visar potential, särskilt för gallgångscancer, medan pankreascancer fortfarande utgör en större utmaning. Forskning pågår för att bättre förstå tumörbiologin och hur man kan använda molekylär patologi och sekvensering för att individualisera behandlingen. Ett lovande verktyg är studier av CT-DNA i blodet för att följa tumörers utveckling och anpassa behandlingen.

(denna sammanfattning är AI-genererad och inte korrekturläst, scrolla ner för en fullständig utskrift av webbinariet)

Föreläsare: Marco Gerling, dr. med., onkolog

Moderator: Renske Altena, överläkare i onkologi och internmedicin, docent Karolinska Institutet

Arrangörer:

Fullständig utskrift:

Renske Altena: [00:00:00] Hej och återigen välkomna till er alla som lyssnar och tittar och har kopplat upp sig. Varmt välkomna till det här avsnittet av våra utbildningswebinärer. Vi kommer att få lyssna på Marco som är onkolog på Karolinska sjukhuset. Och som är speciellt inriktad just mot pankreaskanser och piriampilärkanser Och det är...

Du kommer att prata om just nu så jag ser jättemycket fram emot att lyssna på din föreläsning Marko och dina förväntningar kring det som ligger framför oss och våra patienter så stort tack att du är med och varsågod

Marco Gerling: Tack så mycket Jenska, [00:01:00] tack för inbjudan. Som jag hade förstått inbjudan så var det ju ganska fritt fram vad man skulle kunna prata om så jag tänkte testa något lite nytt som jag tycker är viktigt inom just pankreas- och gallgångskanserbehandling och det är det jag...

Jobba med på Karinska Huddinge och forska på lite grann också, det kommer att visa lite forskningsdata men inte så mycket och en del patologiska data, vi får se hur det går men jag tycker att de är så relevanta i sammanhanget så det som jag tänker prata om 20-25 minuter kanske är ampullen Ent Beyond, så alla tumörer som Har en tendens att uppstå i detta område.

Det är ganska många, de är ganska intressanta och vi får verktyg att behandla dem mer och mer och det gör det ännu viktigare att skilja mellan olika tumörtyper och då börjar det bli lite krångligt hur vi definierar [00:02:00] tumörtyper och jag tycker att det någonting som rör alla möjliga tumörer som framförallt uppstår i sådana här gränsområden och inte riktigt är så väl definierade kanske de som är lite mer sällsynta.

Tänka till exempel i Sarkom där det finns en studie från just Karolinska Att man har sekvenserat och kunnat lära sig mycket mer Det behöver vi göra här också tycker jag Jag kommer motivera det Förhoppningsvis För några av er Jag kommer visa som sagt en del historiska bilder Och då vill jag gärna skylla på Carlos Som har hjälpt mig att ta fram dem, hitta dem Och beskriva dem lite mer.

Jag är inte patolog Vet inte om jag ibland ångrar mig Men i alla fall så här kallas hjälp med att sammanställa det och jag tar ju ansvaret förstås för det som jag berättar om dem men ta det med nu på sajt kanske eller tycka det är roligt om ni är patologer. Ja Okej så området kring papillen [00:03:00] jag tänker lite större kring det än vanliga definitioner det finns lite olika definitioner kirurgiska, lite mer vetenskapliga definitioner.

Vad är periampolära cancer egentligen? Jag tänker på pankraskancer, distarkolangiokancer, dodenarkancer som jag inte kommer att prata om bäst på tid och periampolära cancer. Ja, och det är alltså den här regionen som nu är lite av gallstenar inritade. Det tänker jag inte så mycket på som onkolog förstås.

När man ser på incidensen så har det varit 1500 runt omkring pancreaskancerpatienter nydiagnostiserade. 2023 är det siffror från. Distark cholangiominder, sendodinarkanser ganska många ändå periampolärkanser 103. Klassificeringen är ju Inte superskarpt kan jag tänka. Så det finns ju viss variation här.

De ytliga totalt. 9% alltså 10% nästan. Och för alla dödsfall i cancer är ganska [00:04:00] höga siffror Så det är värt att tänka på tycker jag. Så varför är det viktigt att särskilja mellan de olika diagnoserna, hur gör vi det och vad innebär det för behandling? De som inte har sysslat med gionkologi de senaste åren tycker jag kanske spelar inte någon roll, det finns ju ändå inte så många behandlingar som tillgår.

Jag vill nog påstå att det håller på att ändras, eller har ändrats i alla fall för biliary tract cancer, det är en stor skillnad Det jag visar här nere är skillnaden i överlevnad mellan periampolera cancer som klassas som intestinala av patologen med histologiska färgningar och pancreatobiliera cancer Och det är hur celler uttrycker vissa av mest sytterkeratina och andra sådana transkriptionsfaktorer som då hamnar de lite mer i intestinal eller pankreatobiljär finotyp.

Och då har man i princip alltid [00:05:00] sett att de intestinala mår lite bättre. Jag tycker att det kanske finns en ganska stor gråzon. Men extremfall betyder sig så här. Jag kommer mest prata närmaste 15 minuter om pankreatobiljära cancer lite för enkelhetens skull men jag exkluderar inte riktigt om intestinala eftersom jag tycker att de ändå ingår på en hörna där i alla.

Så det kom ut nu två stora och som jag tycker är bra sammanfattningar för gargongskanser och pancreaskanser. Gargongskanser biliary tract cancer, jag behöver använda förkortningen ganska ofta, publicerades i Lancet Regional Health Europe. Bra genomgång Om aktuella behandlingar men även om tillgång till dessa behandlingar.

Det är ett viktigt ämne som jag inte kommer att prata om. Om ni är intresserade så kolla gärna in här. För det är en liten grupp där vi [00:06:00] inte kommer att få randomiserade fas-3-studier på alla behandlingar. Så det är en utmaning och gargångskanser är ganska illustrativt vad det innebär. Här behöver ni inte läsa tabellen.

Det är med antalet målriktade behandlingar som vi har redan att tillgå till på någon nivå i alla fall för gargonscancer. Det som jag tycker är intressant är over response rate. Som är ändå ganska hög för många av dessa läkemedel och då kan vi alltså ge målriktad behandling mot FGR2, aktivera fusioner är det mest i fall av gargonskanslar IDO1-mutationer, H2-amplifikationer och mutationer, BRAF kan vi behandla förstås har lärt oss mycket av melanom, MSI-HAI spelar roll Inte så stor roll men spelar roll.

Entrec Retto Koras, [00:07:00] G12C. Det är ju någonting som Pankras och Gargonga har gemensamt i möjliga behandlingar Samma gäller Entrec. Vad det gäller Pankras cancer så kom det ut en sammanfattning för två, tre veckor sedan. Från ett hållens timm. Det rekommenderas varmt välskriven sammanfattning från början till slut så att man förstår vad vi står i pankreskanser.

Den tabellen är ännu längre, har ännu mer text. Det är en sammanställning av experimentella behandlingar i stora fas 3-studier, jag alla är fas 3 eller något liknande i alla fall, med många patienter där man har använt, ni ser här, extracellular matrix targeting, checkpoint inhibitors immunotherapy, TQIs och lite mer experimentell antimetokondrial behandling.

Det är den vi ska vara i alla fall. Så har jag markerat här. [00:08:00] Alla textställen där det står does not improve, så ingenstans står det improve survival, så alla var negativa i princip kan man säga. Så där är vi lite grann fortfarande med Pankras gränsen. Och det betyder ju att det finns olika möjligheter att behandla biliary tract cancer och pancreas cancer trots att de är så nära.

Det mesta beror nog kanske på att vi inte har lärt oss tillräckligt mycket hur vi ska använda våra mediciner. Så skillnaden just nu är att i galgonscancer så finns det nya behandlingar och emerging behandlingar kan man kanske säga. Och i pancreascancer, så pancreatic ductal adenocarcinoma, så finns det kanske snart sådana behandlingar tillgår.

Till exempel Claudinatum 2 finns lite data i abstrakt form publicerade, mycket som kan komma. Och Coedas Hemorrhoid Degraders kan vara aktuell singel eller i kombination med immunterapi. De [00:09:00] fungerar i mörs ganska utmärkt. Så varför inte oss människor på sikt Kanske kortsiktigt. Så tillbaka till hotspotregionen och lite histologiska bilder Finns det skillnader i tumörbiologi Jag kommer att visa sådana bilder.

Jag har inte haft frukost hoppas att ni har det. Så det som jag visar är histopatologiska snitt efter patologisk grushing som man säger. På engelska även på patologen. Då snittar man ju det som har opererats ut, mest är det jovipulpeperat, i ganska tjocka skivor. Och patologen tittar på vad som är vart och vad som är tumör.

Då har vi pankrasresta här. Och en analogi är ju vindruvor. Så man kan tycka att man erkänner pankreatic lobuli som historiskt ser ut så här med exokrina celler här. Så det är vanlig, kanske lite inflammerad pankras. [00:10:00] Sen är oncinatus infärgat av patologen här i gul och så kan man zooma in så ser man en stor håla här, den i PMN och så ser man det här som är lite vitare.

Som är cancer, sannolikt. Känns lite hårdare när man papirar på det. Man kan se också att det är ganska diffust. Man kan inte avgränsa det. Det är inte som en klump som jag tänker kan vara bröstcancer. Så att man verkligen ser vad som är skillnaden mellan tumör och fettvävnad. Här är det svårare att se.

Sen är det ett duodenum här. Så det är papirregionen Så då är det genom tumör i rött, pankreas till höger. Histologiskt ser det ut så här. Det blir ju lite svårare att se vad som är vart. Så jag har ritat in allt som jag kan. Så det är det här som växer in i fettvävnad i det här fallet. Så det är när man zoomar in så ser man att det är tumörskörtlar, oregelbundna strukturer som sitter i en strom av vävnad.

Så det är [00:11:00] klassisk pedakarkitektur. Så det här är alltså pankreaskanser. Och så såg det ut. Så nu kommer vi nära till ampullen, periampollär. Här har vi återigen, så det var den gamla så första som jag visade. Som är lite längre in i pankreasvävnad, här kommer vi närmare ampullen. Här är tumör och här är dudina Så duodenum pankras, så ser det ut histologiskt, lite svårare, ännu svårare att se, så här har vi duodenum i alla fall, duodenal lumen, och så zoomar vi in, så har vi lumen här uppe ni ser sådär duodenal villi, Och så behöver vi lite patologi magi, så kan vi markera alla tumörceller som är röda här.

Det mesta i alla fall de flesta som är röda här är tumörceller, alla som är här. Sen finns det några röda här uppe kan visa er vad det är. Så här har urinalvävnad. [00:12:00] Sen är det här papillvävnad. De är suttit kvar till sju positiva celler, baseline. Så de finns där, är papillen faktiskt. Och det här är cancer.

Som växer nerifrån upp i stromal vävnader men ni ser också att det inte är samma stromala aktivering de är lite lösare celler som tar sig fram på något sätt och når vart de nu växer vi får prata om det sen. Det här är distrat cholangiokasinom. Här är tumören redan inritad. Här fanns det en stent, därför ser det lite poststentigt ut här, duodenum pancreas.

Så kan vi zooma in. Så har vi en ganska tydligt gallgång i mitten som är vidgad. Runt omkring här, allt som jag försökt markera i rött och lite mer, det är cancer som växer omkring gargongen men som växer också in, här ser ni [00:13:00] pankreasvävnad. Så har kontakt med pankresvävnader och här börjar cancerceller se ut som pankrescancer, inget annat.

Så om man bara tar prov därifrån, det som är lite blått, så kan man tycka att det här är pankrescancer, så man behöver ha hela bilden. Och sen tror jag inte att vi riktigt har förstått vad epicentrumet av den här cancern egentligen är. För att verkligen, vi tror i alla fall att det växer åt det hållet.

Men vi har ju ingen riktning på våra cellar så vi vet inte var de är på väg eller varifrån de kommer. Okej och så tar vi en pankraskansa som är lite närmare papillen ännu närmare papillen och invaderar i dodenum Det här är kansa här är dodenum Så ser den ut histologiskt, så då ser man på nedersidan av bilden så ser man pankras med ganska mycket inflammation längst ner till höger, mindre inflammation i mitten, [00:14:00] en stor tumör och lite längre ner också.

Sen ser man dodenum här och så kanske man undrar vad det här är för det är dodenum som ser lite konstigt ut, eller hur? Det är inte samma morfologi men ändå rätt så bevarad morfologi Så vad är det här för någonting? När man zoomar in där så ser man att det är cancerceller. Som har ersatt duodenala epitelceller så de sitter ovanpå.

Om man tar ett prov därifrån så kommer patologen troligtvis säga, jag har haft ett fall för två veckor sedan, då säger patologen det är duodenal adenom. Men i verkligheten så är det en aggressiv pankreaskanser som ser ut som en duodenal adenom. Och då tror vi nog att växtriktningen är från ett epicentrum längre ner till duodenum.

Vi har publicerat en kort pek om [00:15:00] det som kallas intestinal mimicry. Det var Carlin Verbeke som nu jobbar i Oslo som har kommit på begreppet där. Det är alltså pankreasceller som integreras i duodenal mucosa ser ut som intestinala celler Lite förändrade, de ser inte riktigt ut som vanliga friska celler men lite mer som urinaladenomceller.

Och det kan man visa på olika sätt. Om ni är intresserade så kan ni skicka in här i publikationen.

Renske Altena: Men Marco, hur fungerar det? Är det då omgivningen som tvingar cancercellerna att utveckla sig till ett fenotip som liknar omgivningen? Eller vad är det som initierar den utvecklingen? För det är fascinerande.

Marco Gerling: Ja, det tycker jag också. Det är väldigt fascinerande. Och det verkar ju vara ganska starka dragkrafter. [00:16:00] För det händer mycket med cellerna. Så att de kan se nästan normala ut. Att patologer misstorkar dem för adenomceller. Och det som vi tror är nog mest att det är omgivningen som gör det. När man hamnar på, i då det är de som kan ansa sig till exempel.

Man kan hamna på andra ställen också där det finns många dragkrafter Men det är ganska... Illustrativt så sitter ju cellen på en basement membrane alltså bara samma membran och det finns ett lumen och bara det gör mycket med cellen så man tappar lite signal uppifrån och så beter man sig på ett visst sätt som är, vi tror kanske inprogrammerad Kan man kanske säga.

Vi har sett att när pancreacella, cancerceller invadirar i lobuli alltså vanliga pancreatiska loba, exokrina celler så ser de ungefär ut så här så de ändrar form. Vi har inga bevis att det inte är Selekterade klorna som sen hamnar där. Men det [00:17:00] känns väldigt osannolikt. Vi har en diskussion med reviewer number two i ett annat manuskript om just det här.

Så jag vet inte riktigt om det är omgivningen som gör det. Ja, så då är frågan förstås ska histologi verkligen styra behandlingsval? Om det finns en stor osäkerhet och behöver vi alltid kanske ha mer information och sekvenserade septumörer? Så det som jag... Jag hoppas att jag har fått fram en tumör hotspot där det finns olika tumörformer som kan växa åt olika håll.

Det har betydelse för nu har vi så många läkemedel som vi behöver använda på något sätt. Och ganska relevant också när man tänker på incidensen och framförallt mortaliteten. Så jag tycker att ett sätt att se på det är att tumörer är chimära. Det här är något dammskimera som jag hoppas finns kvar men jag är inte säker på efter branden om man vill se det lite mer färgglart så kan man [00:18:00] se det som ett kamelionte så de kan anpassa sig till omgivningen och det gör det svårt för oss att fatta Diagnostiska beslut och sen behandlingsbeslut som mer och mer är baserat på patologi.

Så här kan vi prata om hur ska vi lägga till molekylär patologi och sekvensering. Varifrån ska vi sekvensera? Och så vidare. Så det är mycket att prata om här, tycker jag. Vi kan säga att epicentrumet inte alltid är lika med ursprung. Så vad är epicentrumet? Är det där flesta tumörceller är? Eller har de tagit sig ut från epicentrumet och byggt något stort någonstans?

Som i metastaser, väldigt klassiskt. Det gör de ju. Så lokalisationen kanske inte alltid är lika med genetiskt profil. Det vet vi inte riktigt. Det finns lite studier om det som inte går in här i detalj som är begränsade

Så hur stödjer vi val av behandling? När man tänker att du vann så har vi ju i [00:19:00] gargångskanser kapacitabin i princip bara. Det finns diskussioner lätt från Göteborg nu och med Per Lindt också från SÖR som har varit involverad om att delta i SAFIR En SAFIR-studie där vi vill använda målriktad behandling för gargongskanser atjuvant, så sekvenserar och sedan väljer från listan som jag visade ungefär i början.

Vad det gäller pankreaskanser så har vi lite mer att erbjuda men inte effektivare vill jag påstå för för en också gemkap och sådana saker. Palliativt är det ju mycket bredare. I gargongskanser har vi immunterapi, erigemsis i första linjen. Sedan har vi modriktade behandlingar. De flesta är ju inte godkända men på något sätt på någon off-label typ så kommer de ju att vara tillgängliga.

Dessa finns ju inte riktigt i pankreanskanser, förenklat sagt. Då kan man tänka sig [00:20:00] hur kan vi på ett bättre sätt kanske kategorisera och följa upp tumören Det är fullständigt möjligt att vissa klorna svarar på vissa behandlingar och då är det ju framförallt som jag ser det circulating tumor, det är en liquid biopsis på någon grad Typ av teknik som är intressanta och innan jag slutar vill jag nämna att vi är med i en studie som heter GuideMadi som har startat inklusion för några månader sedan i september 2024 som har fått funding av EUs Innovative Health Initiative så det är Bristol MyScrip som är huvudsponsor där och hälften kommer av funding och det ligger på 30 miljoner euro kommer från EU och Och då tittar vi på CT-DNA efter operation för P-DAC och P-reambulära tumörer.

Inklusion är det alltså, inklusionskriterier, pankreskans av att det är kurativt syftande och P. [00:21:00] Med eller utan kemoterapi spelar inte någon roll men vi inkluderar även kolorektala det är någonting som jag forskar på vi har inkluderat 27 bara i Stockholm för pancreas och 61 kolorektala, vi har inte analyserat något, studien är ganska Det omfattande i och med att vi först i så kallad Work Package 2 vill ta fram referensmaterial där vi kan testa olika kommersiella CT-DNA-tester.

För det är lite wild west, man kan testa allt möjligt med CT-DNA bara, inte prata om circulating tumor cells. Så först vill vi föreslå någon typ av standard, sen testa olika CT-DNA-tester och använda de kliniska materialen. Sen i uppföljningen också tills våra patienter får recidiv och de flesta får ju det.

Vi kan till och med vara powered vad det gäller overall survival och [00:22:00] det är trist men sant. Så det jag försökte förmedla är att den periampolära regionen är intressant ur ett biologiskt perspektiv och cellerna där är kameleontceller som kan göra alla möjliga tricks och lura oss. Så vi får se hur vi kan förbättra våra behandlingar så att verkligen...

Ja, personalized medicine blir tillgänglig för de flesta Även att det kanske är den största utmaningen.

Renske Altena: Det finns mest att vinna där.

Marco Gerling: Ja, exakt

Renske Altena: Tack Marco, väldigt intressant och stimulerande föreläsning och väldigt klokt att komma från en tumörbiologiskt perspektiv och med det perspektivet titta på eventuella behandlingar och om jag förstår [00:23:00] dig rätt är det då så att det är Det är mycket som händer inom galgångskanser och där är det nog värt att försöka få information om eventuella tumörbiologiska förändringar som man kan ge riktade behandlingar, ge riktade läkemedel mot.

Marco Gerling: Det

Renske Altena: är inte riktigt samma sak än för pankreaskanser för riktiga pankreaskanser

Marco Gerling: Sannolikt inte vi har inte testat lika mycket det finns ju studier som tyder på att målriktad behandling har ett värde för över- och survivor erfarenheten säger kanske att Man måste sekvensera många patienter för att hitta en där man verkligen hittar behandlingsbara avvikelser genetiska behandlingsbara avvikelser.

Sen är det lite större kanske för den där skapargränsen som vi ser på nu till exempel vad det [00:24:00] gäller tillräcklig immunterapi i pancreaskanser. Den är kanske lite mer av en gråzon tycker jag. Men det är svårt och en utmaning att testa de olika läkemedlen i olika sammanhang förstås men det är rätt, absolut Vet

Renske Altena: du det som jag satt och funderade på för du visade att cancerceller migrerar de här flöden eller riktning hur de växer och anpassar sig under det där växtnivån Riktningen eller växtvägen och samtidigt pratar vi då om genomiska eller molekylapatologiska förändringar och riktade mediciner och varifrån man tar en biopsi för inte alla patienter blir opererade och då tänker jag.

Är det någon skillnad om man är ute efter sådana tumörförändringar som man kan [00:25:00] ge riktade behandling mot? BRF, N-TRAC HER2. Spelar det roll varifrån biopsiet kommer? Och kan man känna sig trygg med... Att man har ett representativt prov och om man inte hittar en sån förändring som föranleder en målriktad behandling.

Kan man då känna sig trygga med att man har letat tillräckligt? Eller hur tänker du där? Jag förstår att det finns troligvis lite forskning kring det. Men när du tänker teoretiskt, är det här förändringar som är ändå så pass stabila i cancerceller?

Marco Gerling: Mm, precis. De måste vara stabila och sen måste de vara funktionell viktiga.

Det är både och. Och det är inte sagt att vi... Jag tror att vi saknar lite förståelse för att verkligen kunna göra den bedömning. Vi försöker ju göra det. Och försöka kategorisera om det med driver mutations, targetable och [00:26:00] hur stor sannolikheten är att det funkar. Det som vi inte förstår ännu är... Att om vi kan anta att behandlingen funkar i alla sammanhang och mot alla klorna som möjligtvis kan finnas.

Vad det gäller pancreascancer så har vi ganska begränsad förståelse hur många sådär olika tumörklorna som kan finnas i en cancer. Det är säkert flera, det finns en jättebra preprint om det som inte är publicerad ännu.

Gissa sig fram att det finns hur många klorna som helst i bara en singeltumör och hur de beror på vissa mutationer om de kanske har backupmekanismer som gör att vi selekterar ut genom våra målriktade behandlingar Blåna som växer och kan andra tricks ta sig fram på ett annat sätt till exempel. Det vet vi inte.

Jag tror [00:27:00] inte att vi kommer att ha så mycket kunskap om det. Det är bara som vi gör nu. Vi testar vi ger och vi ser vad som händer. Och sen måste vi komma upp till en nivå där vi har läkemedel som vi känner oss trygga med som är säkert att testa Vi behöver ju följa upp och jättefina snabba utvärderingsmetoder.

Jag tycker då att CTDNA och Liquid Biopsies allmänt kan vara sådana metoder. Sen finns det imaging här jag har hört som är intressant.

Renske Altena: Absolut här kan man prata om i timmar och det hade jag gärna gjort men jag tror att vi ska avsluta nu men stort tack Marco jag tycker att ju Bättre man försöker förstå cancer desto ödmjukare jagar jag att känna mig mot den här sjukdomen.

Och desto viktigare att vi lär oss och lär oss av [00:28:00] varandra.

Jag släpper dig så att du kan äta frukost Marco. Och sen fortsätta med ditt kliniska arbete. Stort tack, Marco, för din utmärkt föreläsning. Och tack ni alla som tittade eller lyssnade. Hoppas att ni har lärt er lika mycket. Och vi ses snart igen. Hej då!